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本文作者：程衛魏俊吉王任直任祖淵作者單位：中國醫學科學院北京協和醫院神經外科

臨床表現

真菌感染的臨床表現可分為兩大類，一是由腦膜炎、腦膜腦炎等引起的彌漫中樞神經系統癥狀，最常見的臨床表現是發熱和顱高壓癥狀;二是由真菌感染后占位性病變所致的局灶性神經缺損癥狀［4］。霉菌性感染很少引起單純的腦膜炎表現，大都伴有肉芽腫或膿腫，常見于30～50歲之間，其癥狀的持續時間依照病情的進展程度和診斷的及時與否各異，從數天到數月、數年不等。臨床癥狀大致分為3類:1)顱神經和顱底骨壁受累的表現，患者多伴有鼻竇炎、乳突炎、眶周炎等原發病的癥狀;2)局灶性神經缺損癥狀，臨床表現與占位病變的部位有關;3)中風樣癥狀，主要表現為突發的輕偏癱，此種癥狀少見［7］。除此之外，患者尚有顱內壓增高、癲癇和感覺異常等癥狀。發熱在本病患者中很少見或僅僅表現為低熱，有統計發現發熱在曲霉菌感染的患者中僅占10%～31%左右［2］。顱內真菌感染臨床表現無特征性，常規抗感染、抗結核治療效果不佳時要考慮到此病的可能。

診斷與鑒別診斷

中樞神經系統真菌感染診斷較為困難，需將病史、流行病學、基礎疾病、臨床表現、影像學表現和各項實驗室檢查結果等綜合分析，腦組織或腦脊液標本中找到真菌仍然是診斷的金標準，但只有1/3～1/2的患者腦脊液培養陽性。

目前臨床常用的診斷方法有如下幾種:

1)腦脊液常規及生化檢查:患者顱內壓多升高，細胞數和蛋白含量增高，葡萄糖和氯化物正常或稍低。但不具有特異性，有時曲霉菌感染患者的腦脊液檢查可以為正常。

2)腦脊液病原學檢查:包括涂片鏡檢和腦脊液培養，在菌量較大或感染急性期腦脊液涂片可在鏡下發現特征性的菌絲或分生孢子，但陽性率非常低。腦脊液培養陽性率亦較低。

3)免疫學檢查:免疫方法直接檢測腦脊液中真菌細胞壁和胞漿抗原是診斷侵襲性真菌深部感染的最直接方法［8］。

①曲霉半乳甘露聚糖檢測(GM試驗):半乳甘露聚糖是曲霉菌絲壁上特異的熱穩定多糖抗原，此法可特異性反映曲霉感染，但假陽性率較高。

②(1，3)-β-D-葡聚糖檢測(G試驗):除隱球菌、接合菌外，所有真菌的細胞壁上都含有(1，3)-β-D-葡聚糖，此法可確定真菌感染。將GM試驗和G試驗同時檢測，可提高對曲霉菌檢測的靈敏度和特異性。

③抗體檢測:腦脊液中抗體的數量遠大于抗原本身，且不受經驗性抗真菌治療的影響，所以其檢測受到關注。但抗體的檢測不易分辨活躍期感染和陳舊性感染。目前研發的一些新方法能夠甄別是否為活躍期真菌感染，因此抗體檢測有望成為一種新的診斷方法。

4)分子生物學檢查:此法主要是針對真菌分子基因組DNA或RN段進行相關分析，但目前尚未廣泛應用于臨床，也是一項很有前途的診斷方法。

5)影像學檢查:對中樞神經系統真菌感染尤其是霉菌性感染最有意義的影像學檢查是CT和MRI［3，9］。急性起病的霉菌膿腫特征性影像學為T1低信號、T2高信號的占位表現，有報道部分曲霉菌感染病例T2加權像可見在膿腫壁與中央壞死區之間呈環狀不規則低信號，病理上是曲霉菌生長所必需的鐵質形成的影像，低信號說明曲霉菌的繁殖處于活躍階段，此獨特的低信號對診斷顱內曲霉菌感染具有幫助［9，12］。增強時真菌感染膿腫病灶呈不規則、不連續厚壁環狀強化，亦有學者將此“開環征”作為其特征表現［10］。有學者認為出現顱內特征性的影像后，即可開始經驗性抗真菌藥物的治療［11］。

6)血液的相關檢測:血清中抗原、抗體檢測和血液真菌涂片、培養等檢查對中樞神經系統真菌感染的診斷意義同腦脊液，培養陽性還可為顱內真菌感染途徑提供依據，但此結果陽性率亦較低。

治療原則

中樞神經系統真菌感染治療的原則是有效控制致病危險因素、有效使用抗真菌藥物和對真菌膿腫、肉芽腫等進行積極手術干預。

1)有效控制危險因素:積極提高患者免疫力;針對重癥患者要及時拔除引流管、深靜脈插管等潛在性感染源，對眼眶和鼻竇旁的感染灶進行外科治療，并用抗真菌藥物充分沖洗竇腔。

2)有效使用抗真菌藥物:目前常用的抗真菌藥物有5類，其中大部分是針對真菌的胞壁、胞膜成分起作用的:像多烯類、唑類、丙稀胺類和棘球白素等，以5-氟胞嘧啶為代表的嘧啶類抗真菌藥，主要是通過阻斷DNA合成，抑制其代謝而起到抗真菌作用。腦曲霉病首選伏立康唑，次選大劑量兩性霉素B脂質制劑，如果需要，聯合手術治療［15］。有人則認為由于曲霉菌的侵襲血管性不利于藥物到達感染部位，因此推薦手術清除病灶加兩性霉素B大劑量(每日最大劑量可到2mg/kg)治療，亦可手術清除聯合伏立康唑、泊沙康唑或卡泊汾凈治療［13］。

3)積極手術干預:手術治療的目的是診斷顱內曲霉菌病，但同時可起到治療的作用。常用的外科干預有以下幾種:

①立體定向技術:主要被用作一種診斷手段，對于位置較深、功能區或者多發的病變，通過針吸、活檢可獲得病變組織進行鏡檢、培養，從而明確感染的具體病原菌。還可以通過此技術向病變部位注入適當的藥物來治療顱內真菌感染。

②開顱手術:當懷疑顱內病變為真菌性包塊，并且其位置易達、可根治性切除時，可行開顱病灶切除手術。然而當病變位于功能區時，根治性切除會造成明顯的神經功能缺損［2］。

③其他外科干預措施:腦積水患者需要放置腦室-腹腔分流管，真菌性動脈瘤患者需要在抗真菌的同時，積極的行手術夾閉或介入栓塞等，這類患者預后多不良。

預后

中樞神經系統真菌感染具有病情最嚴重、診斷最困難以及治療最棘手3大特點，死亡率高，預后不佳。患者預后不僅與診斷及時與否、治療是否有效有關，與免疫狀態更是息息相關，因此早期診斷、積極干預治療，改善患者免疫狀態可明顯改善患者預后［14］。

展望

由于顱內真菌感染相對少見，其診斷方法相比其他病原菌發展緩慢，而新的診斷方法缺乏統一的判斷標準，因此更先進的診斷方法有待進一步探索。真菌感染的治療方面，新藥物的研發將會使臨床治療更加有效，而手術治療與否及手術方式、手術范圍的選擇目前學界尚未達成一致。總而言之，中樞神經系統真菌感染診斷困難，治療棘手，預后不良。新的診斷、治療方法值得進一步研究，從而改善患者預后，提高生活質量。