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本文作者：謝菡1陸麗娟2作者單位：1.中國藥科大學(xué)2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院鎮(zhèn)痛科

普瑞巴林在體內(nèi)幾乎不代謝，約98％的藥物以原型（代謝產(chǎn)物＜2％）經(jīng)腎臟排泄，模型擬合結(jié)果顯示，單次給藥劑量在75～300mg時，血藥濃度呈線性增加，體內(nèi)代謝過程符合二室模型，個體間普瑞巴林的藥代動力學(xué)變異性較小（＜20％）［3］。由于這些藥物代謝動力學(xué)方面的優(yōu)勢，在多項神經(jīng)病理性疼痛的治療指南中，都將普瑞巴林列入一線用藥。

普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)GABA的類似物，但其并不通過GABA受體發(fā)揮藥理作用。普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛的作用機(jī)制尚不明確，動物實驗結(jié)果表明，普瑞巴林能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的一種亞基α2－δ蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，通過減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制神經(jīng)元過度興奮，從而減輕神經(jīng)性疼痛和痛覺超敏癥狀［1］。

普瑞巴林不通過肝臟代謝，對CYP450酶系影響較小，多項研究表明［4］，普瑞巴林不會影響卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯和丙戊酸鹽的代謝和血藥濃度。普瑞巴林主要通過腎臟排泄，所以能降低腎小球濾過率的藥物，如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類藥物和環(huán)孢素等可減少普瑞巴林的清除，在需要與這些藥物聯(lián)用時，要考慮調(diào)整藥物劑量。

普瑞巴林的基礎(chǔ)研究

普瑞巴林對癲癇有良好的治療作用，各類動物癲癇發(fā)作模型研究表明，普瑞巴林能明顯阻止癲癇發(fā)作，其產(chǎn)生活性作用的劑量比加巴噴丁低3～10倍［2］。研究發(fā)現(xiàn)［5］，普瑞巴林能減少大鼠夾趾尖刺激的感覺和運動脊髓反射，減少糖尿病、外圍神經(jīng)損傷或化學(xué)治療神經(jīng)性動物疼痛模型的相關(guān)行為，抑制或減少脊椎給予刺激物引起的疼痛相關(guān)的行為。

動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林在與阿片類藥物合用可能有優(yōu)勢。有動物實驗發(fā)現(xiàn)［6］：嗎啡在治療慢性炎性疼痛的過程中可發(fā)生急性耐受，在給予嗎啡的同時使用普瑞巴林可抑制急性阿片耐受。

普瑞巴林的臨床應(yīng)用

普瑞巴林主要用于治療帶狀皰疹神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變、復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征、三叉神經(jīng)痛和纖維肌痛綜合征等神經(jīng)病理性疼痛的治療。

1.治療帶狀皰疹神經(jīng)痛

帶狀皰疹神經(jīng)痛表現(xiàn)為局部陣發(fā)性或持續(xù)性的灼痛、刺痛、跳痛、刀割痛，嚴(yán)重者影響睡眠和生活質(zhì)量。帶狀皰疹發(fā)病率為人群的1．4‰～4．8‰之間，約有20％的患者遺留有神經(jīng)痛。50歲以上老年人是帶狀皰疹神經(jīng)痛的主要人群，約占受累人數(shù)的75％左右。在一項為期13周的臨床試驗中［7］，研究者對比了不同劑量的普瑞巴林對帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療效果，其結(jié)果顯示：與安慰藥相比，普瑞巴林有明顯的鎮(zhèn)痛作用，且療效呈劑量依賴性，同時不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性良好。Dworkin等［8］進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照臨床試驗中也證明了普瑞巴林對帶狀皰疹神經(jīng)痛具有鎮(zhèn)痛作用且鎮(zhèn)痛療效呈劑量依賴性。對加巴噴丁≥1200mg／d治療無效的帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者，普瑞巴林顯示同樣有效，而且能改善患者生活質(zhì)量。

2.治療糖尿病性神經(jīng)痛

糖尿病性神經(jīng)痛是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，可發(fā)生在軀體任何神經(jīng)，糖尿病性神經(jīng)痛的癥狀特征為自發(fā)性、頑固性劇痛，彌散而持續(xù)，可長達(dá)數(shù)周至數(shù)月，也可發(fā)作性加劇。普瑞巴林是美國FDA正式批準(zhǔn)的治療糖尿病外周神經(jīng)痛的藥物。Richter等［9］研究了普瑞巴林對糖尿病性外周神經(jīng)痛的療效，結(jié)果表明，與安慰藥相比，普瑞巴林能明顯減輕患者的疼痛癥狀，同時能明顯改善患者的情緒狀況和睡眠質(zhì)量，提高患者生活質(zhì)量。

3.治療復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征

對實驗動物腹膜內(nèi)或鞘內(nèi)注射普瑞巴林，觀察普瑞巴林對復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的療效，結(jié)果顯示：腹膜內(nèi)注射普瑞巴林對交感神經(jīng)維持性疼痛（SMP）和交感神經(jīng)無關(guān)性疼痛（SIP）的觸誘發(fā)痛和痛覺超敏都有減輕作用，且與劑量相關(guān)，但僅對SMP的冷觸誘發(fā)痛有效；普瑞巴林鞘內(nèi)注射時，對SMP和SIP兩類疼痛的機(jī)械觸誘發(fā)痛、冷觸誘發(fā)痛和痛覺過敏均有改善［10］。

4.治療三叉神經(jīng)痛

Obermann等［11］進(jìn)行的一項前瞻性臨床研究評估了普瑞巴林對三叉神經(jīng)痛的治療作用。對三叉神經(jīng)痛患者給予普瑞巴林150～600mg／d進(jìn)行治療，觀察用藥8周后患者的疼痛改善情況和1年后的遠(yuǎn)期療效，結(jié)果顯示，用藥8周后，74％患者疼痛好轉(zhuǎn)，普瑞巴林平均使用劑量為269．8mg／d。

5.治療中樞性神經(jīng)痛

在Siddall等［12］進(jìn)行的一項為期12周臨床研究中，將137例脊髓損傷后中樞神經(jīng)痛患者隨機(jī)分組，治療組在原有用藥方案的基礎(chǔ)上，加服150mg至600mg普瑞巴林，對照組加服安慰藥，結(jié)果顯示，治療組的VAS評分（4．62）明顯低于對照組（6．27，P＜0．001），治療組患者的全身狀況、睡眠質(zhì)量和焦慮癥狀均有明顯改善。

6.治療神經(jīng)病理性疼痛伴隨癥狀

神經(jīng)病理性疼痛患者疼痛持續(xù)時間長，用藥時間長，很多患者會出現(xiàn)焦慮、抑郁等癥狀。已有多項臨床研究證明了不同劑量普瑞巴林對疼痛患者伴發(fā)焦慮、抑郁等癥狀具有治療作用。在一項雙盲、安慰藥對照的臨床試驗中［13］，研究者評估了276例廣泛性焦慮障礙患者分別接受普瑞巴林300mg／d或600mg／d、勞拉西泮6mg／d和安慰藥治療后的Hamilton焦慮評分（HA－MA評分）改善情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥1周后，普瑞巴林組的HAMA評分明顯下降，與勞拉西泮組比較差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，與安慰藥比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究結(jié)果表明，普瑞巴林在300～600mg／d的劑量下，抗焦慮作用與傳統(tǒng)的地西泮、勞拉西泮等藥物效果相當(dāng)，而且不良反應(yīng)較少，對慢性神經(jīng)病理性疼痛伴隨的焦慮、抑郁等癥狀有明顯的改善作用。

普瑞巴林的用法、用量和不良反應(yīng)

1.用法用量

普瑞巴林口服給藥后吸收迅速。Freyn－h(huán)agen等［14］研究了普瑞巴林恒定劑量（300mg／d）或漸增劑量（150、300、450和600mg／d）給藥方式對鎮(zhèn)痛效果的影響。結(jié)果顯示，恒定劑量組將VAS疼痛評分降低1、2、3分所需要的時間分別為1、13、3d，而從低劑量逐漸加量的方式給藥，降低以上分值所需的時間分別為6、17、30d。Rickels等［15］研究了普瑞巴林在腎功能不全患者中的藥代動力學(xué)特征，與肌酐清除率成正比。試驗給出了對腎功能不全患者使用該藥物時的劑量調(diào)整方案，當(dāng)患者肌酐清除率＜60ml／min時，則需調(diào)整用藥劑量：即當(dāng)肌酐清除率減少50％，普瑞巴林的日劑量即相應(yīng)減小50％。

2.不良反應(yīng)

普瑞巴林最常見的不良反應(yīng)為輕到中度的頭暈（5．8％）、嗜睡（2．9％）、共濟(jì)失調(diào)（2．5％），且呈劑量依賴性。此外還有外周水腫、體重增加、頭痛和口干，但發(fā)生率較低。普瑞巴林對認(rèn)知及心理活動的影響小，極少有中樞性不良反應(yīng)的報道。對影響患者的口頭或視覺的短期情景記憶及精神狀態(tài)也無明顯影響。普瑞巴林用于癲癇輔助治療時，發(fā)現(xiàn)5例男性患者出現(xiàn)了勃起機(jī)能障礙和陽痿。有患者使用普瑞巴林后，出現(xiàn)眼球垂直及水平活動減慢，身體搖晃，站立不穩(wěn)。另有1例帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者在突然停用普瑞巴林30h后出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、頭痛、共濟(jì)失調(diào)并于8d后進(jìn)一步發(fā)展為譫妄。所以在臨床使用該藥物時，需要注意制定嚴(yán)格的減停方案。普瑞巴林的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與其鈣通道結(jié)合調(diào)節(jié)作用有關(guān)。臨床使用時應(yīng)根據(jù)患者的癥狀改善情況和對該藥物的耐受性合理加減用量。

3.結(jié)論

普瑞巴林作為神經(jīng)病理性疼痛藥物已于2010年在我國上市，為臨床治療神經(jīng)病理性疼痛提供了新的選擇。同時，由于應(yīng)用該藥物的臨床經(jīng)驗較少，國內(nèi)也未見大規(guī)模多中心臨床研究報道，所以在使用普瑞巴林過程中要密切關(guān)注患者用藥后的療效和相關(guān)副作用，并要積極進(jìn)行疼痛再評估和其他相關(guān)指標(biāo)的檢查，加強(qiáng)患者隨訪。這樣既有利于了患者的安全合理用藥，同時也為該藥物的臨床使用積累寶貴的資料。