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系統生物學的特點范文第1篇

關鍵詞：計算系統生物學；教學；醫學院校；課程

生命系統高度復雜,成千上萬的基因相互作用,形成復雜的調控網絡,繼而完成特定的生物學過程。傳統生物學實驗從單個基因角度出發,探索生命現象或者疾病致病機制,忽略了系統中各個層面的交互、支持、整合等作用,限制了生物學研究的發展。隨著高通量測序技術的發展,海量組學數據(基因組、轉錄組、蛋白質組、表觀組、互作組等)的涌現,以及生物信息整合分析技術的開發,計算系統生物學應運而生[1]。計算系統生物學是生物信息專業本科生基礎課程。自哈爾濱醫科大學2003年開設生物信息專業以來,計算系統生物學一直是該專業學生的主干課程,經過多年的理論與實踐教學,筆者將探討該課程相關內容和教學方法,以期提高教學質量。

1計算系統生物學課程簡介

計算系統生物學是一門新學科,以生物信息學為基礎,以計算為工具,從系統的角度解決生物學和醫學問題。計算系統生物學研究流程首先是實驗數據的獲得,其次是利用計算生物學建立生物模型。科學家把計算系統生物學分為“濕”的實驗部分(實驗室內的研究)和“干”的實驗部分(計算機模擬和理論分析)。“干”和“濕”實驗的完美整合才是真正的計算系統生物學[2]。計算系統生物學的核心是整合,包括三方面：將系統內不同性質的構成要素(基因、mRNA、蛋白質、生物小分子等)整合在一起進行研究；從基因到細胞、到組織、到個體的各個層次的整合；研究思路和方法的整合(水平型和垂直型整合)。計算系統生物學與其他學科密切相關,如生物信息學、分子生物學、數學、計算機[3]。計算系統生物學不僅僅滲透到醫藥領域,也已經廣泛應用到能源領域,工業生產、畜牧農林業等等。

2教學現狀

計算系統生物學課程總學時數目是60學時,包括42學時理論學時和18學時實驗學時。一般開設在本科三年級。該課程授課教師質量優,是從生物信息學方向畢業的博士,具有生物背景和數學背景,常年從事復雜疾病的系統生物學方面的研究。由于該課程在醫學院校開設,必然需要一些具備計算機和算法良好基礎的優秀教師參與授課,這樣才能使得該課程具有良好的師資結構,保證好的授課效果。目前,據不完全統計,全國有30余家生物信息學專業開設計算系統生物學課程。不同背景的院校開設該課程,側重點各有不同。工科院校側重算法的開發和模型的建立。醫學院校側重生物學問題和疾病機制的探索。

3教學內容

目前沒有規范的、成熟的中文計算系統生物學課程教材,均是授課教師編寫的講義。授課教師根據專業背景、專業人才培養定位,緊跟專業前沿研究內容,制定教學大綱和教學計劃,包括理論課和實驗課。教學大綱包括理論課每一個學時的授課內容(掌握和熟悉的內容)、教學基本要求、教學重點和難點。實驗課需要明確實驗名稱、實驗內容、實驗目的和要求、實驗程序、結果分析等。計算系統生物學的實驗制定以理論為基礎,將理論應用于時間,旨在提高學生動手操作能力。

4教學模式

4.1理論與實踐結合

計算系統生物學課程依賴于專業基礎課的內容,例如:組學的知識點、網絡知識點、概率論、數理統計、計算機編程等。對于理論課,主要采用教師主導的傳統講授方法,運用PPT等多媒體授課,以彌補書本教材抽象、呆板的缺點。在授課課件中需要利用大量圖片生動、形象地展示當前計算系統生物學研究領域的最新進展。收集或制作動畫、視頻教程在課堂上進行演示。從數據搜集、數據分析、數據綜合、建立模型、干實驗模擬、系統分析模型、提煉假設和預測,到最后的實驗驗證。這是一個經典的計算系統生物學分析流程。在理論知識的基礎上,需要及時在實驗課堂上進行實踐。指導學生理解不同算法的基本原理,結合生物學問題,深入淺出地闡明計算系統生物學精髓。由于實驗課課時有限,需要引導學生課后積極思考、探索有意思的生物問題,鼓勵學生自己實踐小課題,活學活用。鼓勵學生自學,拓展知識面,積極關注最新科研動態,培養學生學習興趣。

4.2案例式授課

計算系統生物學課程的理論知識是枯燥的,計算系統生物學是一門多學科交叉的科學,涉及的知識面廣而深。例如:計算系統生物學涉及到數學知識,如貪婪算法、圖算法、組合模式匹配、聚類和樹、隱馬氏模型、隨機化算法等[4]。又如,涉及廣泛的生物學知識點,必須有分子生物學、生物化學、細胞生物學知識儲備。如何提高學生學習的積極性,學會將不同的知識點融會貫通的運用起來,是一個關鍵問題。在授課過程中,針對不同的教學內容和教學目的,需要采取不同的教學方法。因此,采取案例式方法授課,可以收到很好的教學效果。例如:在腫瘤系統生物學這部分知識點授課時,以肺癌為例,整合突變、拷貝數、甲基化等多維度分子改變識別肺癌相關基因[5]。首先,學生需要了解肺癌這個疾病的背景知識,了解不同分子改變的內涵；其次,要獲得肺癌患者的數據,需要到公共數據庫,如TheCancerGenomeAtlas等,搜集不同分子改變數據并進行處理；然后,根據一定的生物學假設,建立統計模型,應用到肺癌數據上；最后,進行癌基因的預測和驗證。通過案例,引導學生思考,將不同的知識點進行融合利用,收到良好的教學效果。

4.3科研教學一體化

計算系統生物學是一門新學科,知識處于不斷更新中。教師在授課過程中需要引導學生學會檢索文獻、閱讀前沿英文文獻,重視學生的創新思維,提高學生學習的積極性。我院實行學業導師制,學生在大三年級進入各位老師研究的課題組。那么,在授課過程中,授課教師需要注重引導學生將理論知識應用到解決科研問題上,將科學研究和教學一體化,以科研促進教學,學以致用,讓學生感受到學到的知識的用處。這樣學生對課程內容會產生興趣,興趣是最好的老師,這將有助于學生創新思維的訓練和科研時間能力的培養。

5結語

總之,計算系統生物學教學目的是從大數據中挖掘有用的生物信息,并整合起來從整體上認識生物系統；用數學模型為生物系統建模,揭示生物機制和致病機制[6]。大數據時代下,精準醫學的發展必然離不開計算系統生物學。通過該課程的授課,培養復合型的學生,提高學生的學習積極性、實踐操作能力和解決實際問題的創新能力。同時,對我們任課教師也提出了更高的要求。授課教師需要不斷提高自身素質,包括科研能力、教學水平等,積極和同專業的教師進行交流,不斷地探索和完善計算系統生物學課程教學,培養具有跨越數理科學、生命科學、信息科學、醫學等不同領域的優秀生物信息學人才。

參考文獻

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[2]程妍,劉仲林.計算生物學一門充滿活力的新興交叉學科[J].科學學與科學技術管理,2006(3):11-15.

[3]高亞梅,韓毅強.《生物信息學》本科教學初探[J].生物信息學,2007(1):46-48.

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[5]張百紅,岳紅云.腫瘤的系統生物學觀點[J].中國腫瘤臨床,2012(16):1233-1235.

系統生物學的特點范文第2篇

【關鍵詞】中藥復方配伍 靶點識別 信息技術

中藥創制擁有幾十年的研究基礎，是發現和創制新藥的重要源泉，目前，中藥創制的研究主要集中于尋找疾病過程中某一特定步驟或某個蛋白靶點的高特異性抑制劑，但是采用網絡生物技術研究發現，通過遺傳與非遺傳基因的多個小缺陷累加綜合可以引發許多復雜性的疾病，例如：癌癥，糖尿病，心血管系統疾病，和退變性神經系統疾病等，這些疾病并非由少數基因的大缺陷所致，因此，僅使用針對單一分子靶點的藥物來治療復雜的疾病，難以獲得很好的療效，這嚴重阻礙了中藥的研究和發展，因此構建一個適合中醫藥研究的新模式成為中藥研究拭待解決的問題。

1 多靶點藥物驅動模式

近年來計算機科學飛速發展，不斷滲入到各個學科中來，計算機科學和網絡生物學的相互交叉發展為中藥復方研究提供了嶄新的思路和方法，文章把生物學網絡應用于藥物作用網絡模型中來，通過對藥物在網絡中與網絡節點或網絡模塊的關系的分析，把傳統的“一個靶點，一種藥物，一個疾病” （ one gene，one drug，one disease）的“單一靶點驅動”研究模式轉換成“多靶點的綜合網絡調控驅動”模式，見表1，通過綜合網絡分析，對中藥復方的設計以及治療過程進行模型設計預測，優化設計方案，為研發基于網絡調控的創新藥物，提供了嶄新的思路和方法，成為當今中藥創制研究的重點領域。

文章重點研究了基于網絡生物學的決策支持系統在藥物靶點識別和中藥分子設計中的作用。同時復雜的生物網絡的構建和分析技術的發展為研究中藥的化學成分與體內靶標的相互關系提供了新的研究手段，本項目嘗試分子對接、網絡構建與分析方法對中藥的化合物及其靶標進行研究，并對系統生物學的分析方法和搜索策略存在的問題和挑戰作了分析。為了可以在分子水平上更好的理解細胞以及器官的行為，把計算機技術融合在系統生物學的研究方法急性網絡藥理學分析中來，這樣可以使我們能系統的預測和解釋中藥藥物的作用，從而優化藥物的設計方案。

2 系統的設計與實現

2.1 系統開發平臺

將傳統的中醫藥理論與現代信息技術有機地結合，應用現代信息技術、網絡技術和數據庫技術，通過挖掘中藥海量數據庫內所含的科學內涵，得出中藥創制的決策信息。中藥創制決策支持系統的開發是建立在windowsXp 操作系統平臺下構建的，系統開發工具采用當今流行的開發工具：myeclipse ，數據庫服務器選取的是sqlserver2000。

2.2 中藥創制決策支持系統構建

中藥創制決策支持系統的系統框架包含兩部分內容，第一部分的功能主要是構建中藥信息的基本數據，它包括中藥、中藥功效、中藥復方、中藥性能、基本癥狀等基本信息，該部分為中藥創制的決策支持提供數據基礎；第二部分是對中藥復方配伍數據的多維分析處理，首先需要對中藥的基本數據進行規范化處理，構建比較規范的標準數據集，然后采用數據挖掘和網絡分析等關鍵技術，通過知識發現和比較，對中藥復方進行系統的分析，得出蘊含在其中的中藥復方配伍特征和組方特點，構建中藥藥材與靶點、疾病的相關性網絡，即中藥――靶點――疾病網絡數據模型，然后根據這些數據模型分析、挖掘出中藥方劑的藥理特點，并發現某一單味藥物或藥對的用藥頻繁度，發現中藥單方之間的配伍規律，通過隱含在其中的配伍規律，可以得出中藥創制的決策支持信息，從而指導現代中藥的創制研究。中藥創制決策支持系統的體系結構如圖1所示。

3 結束語

中藥學科與信息科學的交叉是中藥創制研究中新的學科生長點，許多地方還不太完善，因此，需要不斷地將中醫藥學知識和多個學科的現代科學技術進行整合，這是一個漫長而持續的過程，探索建立中藥復方研究的新思路新方法，將成為推動中醫藥創新發展的堅實后盾。

參考文獻

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[3]傅斌，王曉維，楊偉吉，羅杰.基于Apriori算法的中藥復方配伍規律的數據挖掘研究[J].中國醫學教育技術，2012，26（4）：434-437.

[4]陳波.中藥復方配伍的數據挖掘系統的構建[D].成都：成都中醫藥大學，2004：11-30.

[5]胡建軍.中藥復方配伍多維分析系統中數據庫的設計[J].計算機工程與設計，2010，31（4）：911-914.

系統生物學的特點范文第3篇

關鍵詞：中西醫結合療法;腎臟疾病; 體會

【中圖分類號】R692.505 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-3783(2012)05-0086-01

1 中西醫結合治療慢性腎臟病的優勢

1.1 “中西醫結合要源于中醫，而高于中醫;源于西醫，而高于西醫”。這才是中西醫結合的目標，也是中西醫結合的優勢所在。如難治性腎病綜合征在使用潑尼松、細胞毒劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等治療的同時，再結合雷公藤多苷、火把花根片或中藥湯劑等中西醫結合療法，其療效較單純中醫或西醫療法顯著提高。中藥還可明顯減輕大劑量激素引起的醫源性柯興綜合征副反應，減輕環磷酰胺引起的消化道反應及骨髓和性腺功能的抑制。中西醫對疾病不同階段的治療，各有優勢和劣勢，中西醫結合能取長補短，使病人得到一體化的治療。如IgA型腎病表現為單純性血尿時，西醫無特異性療法，中醫湯劑加火把花根或雷公藤多苷有比較好的療效;在表現為中等蛋白尿和血尿時，以小劑量激素、ACEI加中藥湯劑或雷公藤多苷有比較好的療效;在大量蛋白尿時，則以大劑量激素、ACEI加中藥湯劑、雷公藤多苷或火把花根治療;出現細胞性新月體時，則以大劑量激素沖擊治療;出現慢性腎衰竭(CRF)1、2期時，以中藥湯劑口服、中藥保留灌腸及中藥熏洗，同時配合減輕腎臟“高灌注、高濾過、高壓”的ACEI和ARB等治療;到尿毒癥期以替代治療為主，中藥配合改善營養等中西醫結合治療為輔。中西醫結合在疾病各個不同階段切入，各施所長才能得到最佳的一體化治療。

1.2 判斷疾病預后，提高治療敏感性。例如，腎病綜合征不同的病理類型都可以表現脾腎陽虛證型，而微小病變的脾腎陽虛證對治療反應好，預后好，局灶節段硬化的脾腎陽虛證對治療反應差，預后差。西醫診斷下的中醫辨證，提高了中醫對腎病預后的認識。中西醫結合治療慢性腎臟病同時也存在的問題和困惑：中藥的成分復雜，經過炮制、配伍、煎煮和體內代謝后，成分的變化更是不得而知。因此，中藥很難用單一指標去考察其療效，作用機制不明。中醫學的特點是辨證論治，其“證”的研究是中醫基礎理論的核心，是中醫現代化的瓶頸。

2 中西醫結合治療慢性腎臟病的前景

2.1 中西醫結合治療腎病的報道很多，療效也比較好，但現在還沒有中西醫結合治療CKD的優化方案出臺。國家“十一五”科技支撐計劃已經開始資助中醫腎病臨床優化方案的研究，另外，建議政府衛生行政部門、科技部門以及企業以各種形式支持中西醫結合腎病優化方案的研究，為編寫中西醫結合防治腎病指南提供證據，為政府和衛生行政部門的決策提供依據，為行業診治CKD提供最有效的方法，提高腎病的診療水平。研究優化方案時，需注意以下問題。為使臨床試驗信息透明化，提高研究的社會公信度，請在臨床試驗開始前，在世界衛生組織的國際臨床試驗注冊平臺認證的臨床試驗注冊中心注冊;為優化出最佳的方案，請在做優化方案時，先將專家的經驗在協作組內討論，并在協作組外征求中醫腎病專家、西醫腎病專家、腎臟病理專家、免疫學專家、藥理學專家、統計學專家、醫學經濟學專家、倫理委員會以及護理學專家的意見。

2.2 優化方案制定后，進行多中心、大樣本、隨機盲法對照臨床試驗，客觀評價其方案的療效和安全性。第一次臨床試驗結果出來后，針對臨床試驗存在的問題，將方案再優化再試驗直至優化出滿意的方案;CRF應按原發病進行單病種優化研究。CRF是多種病因引起的臨床綜合征，病因不同，其進展的機制和速度不一樣，臨床療效和預后也存在差異。因此，CRF應按其原發病分類進行優化研究。另外，原發性腎病綜合征和慢性腎小球腎炎也要按病理類型進行單病種優化方案的研究。利用系統生物學的方法，探索中醫腎本質的研究 。

2.3 系統生物學是由基因組學、蛋白質組學、代謝組學、相互作用組學、表型組學及生物信息學等組成，通過生物信息學把基因、蛋白質、代謝產物及表型等橫向的研究結果整合起來，采用系統綜合的思路和手段從整體水平上動態地對一個集合體的存在特征、活動規律和相互聯系加以描述。中醫傳統理論最具特色的就是整體觀和辨證觀，與現代的系統生物學思路不謀而合。以功能基因組學和蛋白質組學為核心的系統生物學方法，將為中醫腎虛證本質的研究提供科學的手段。

3 結論

中華醫學會腎臟病分會已經在媒體開展宣傳，舉行講座，組織普查，但還有待其他相關學會及政府部門積極行動起來，加大宣傳，引起社會的廣泛重視，并組織專業人士參與大規模尿常規普查。建議及早建立我國在臨床廣泛應用檢測腎小球濾過率的方法，對可能引起慢性腎臟病的住院病人和體檢者進行GFR評價;對高血壓病、糖尿病、痛風等引起繼發性腎臟病的因素及早進行預防;對已有腎臟病要積極干預治療，防止腎損害的進展。

系統生物學的特點范文第4篇

【關鍵詞】 中西醫結合; 腎疾病; 研究思路; 方法

Abstract: Chronic kidney disease (CKD) is a global public health problem with a high mortality and case fatality， and multiplies the risk for complications of cardiovascular disease and huge medical costs. Integrated traditional Chinese and Western medicine is effective in preventing and treating CKD with less adverse， however there are a lot of questions that we don't know well. Strategies and approaches of the integrated traditional Chinese and Western medicine in preventing and treating CKD are: (1) enhance the study of optimized scheme for single entity; (2) accelerate the step of new drug exploitation; (3) augment the study of action mechanism of traditional Chinese medicine in treating CKD; (4) strengthen the study of the mechanism of Chinese crude drug which is poisonous to kidney and its prevention and cure; (5) utilize the systems biology to study the essence of kidney; (6) establish a guideline for integrated traditional Chinese and Western medicine in prevention and treatment of CKD; (7) preach up the general knowledge of CKD， pay attention to mass screening and early prevention of CKD. It is expected to improve diagnosis and treatment of CKD with integrated traditional Chinese and Western medicine by carrying out these strategies and methods mentioned above.

Keywords: integrated traditional Chinese and Western medicine; kidney diseases; research design; methods

1 慢性腎臟病的危害

美國國立衛生研究院（National Institutes of Health， NIH）的統計表明，慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD）占美國醫療人群的7%，卻占醫療預算費用總額的24%；終末期腎臟病（endstage renal disease， ESRD）每人每年需要透析的費用為65 000美元，預計2010年美國用于ESRD的費用將高達290億美元［1］。目前我國尚無準確的CKD流行病學數據。據2005年北京市石景山地區40歲以上常住居民CKD的流行病學調查顯示，CKD患病率為9.4%［2］。據此推算，我國CKD病人將超過1億，ESRD病人超過300萬。由于經濟條件的限制，300萬ESRD病人中僅有6萬人接受腎臟替代治療。據國家勞動和社會保障部醫療保險司統計，替代治療每人每年費用10萬～13萬元人民幣，僅這6萬接受腎臟替代治療的ESRD病人每年的醫療費用就高達60億～78億元人民幣，若ESRD患者全部接受替代治療，醫療費用將高達3 000億～3 900億元人民幣。CKD患者血肌酐（serum creatinine， SCr）超過150 μmol/L時，死于心血管并發癥者是普通人群的15倍，尿毒癥患者死于心血管并發癥是普通人群的35倍。ESRD給社會和家庭造成沉重的經濟負擔，給患者本人造成終身遺憾。雖然ESRD目前無法治愈，但CKD還未進展到ESRD時，運用中西醫結合的方法去積極干預，具有十分重要的意義。

2 中西醫結合治療CKD的優勢與不足

中西醫結合是中國特有的傳統醫學與西方醫學自然滲透的產物，存在于我國中醫院及相當一部分西醫院的醫療實踐中。許多腎臟病專家都在積極探索腎臟病治療的中西醫結合之路，如著名的腎臟病專家黎磊石院士開發研究中藥提取物雷公藤多苷，為臨床腎臟病的治療提供有效的藥物；陳香美院士獲國家“十五”科技攻關項目“免疫球蛋白A（immunoglobulin A， IgA）型腎病中醫證治規律研究”，為IgA型腎病的中醫證治規律提供科學證據。他們是腎臟病領域中西醫結合的典范。中西醫結合在腎臟病領域有明顯的優勢并取得一定成績，但也存在一些問題和困惑。

2.1 中西醫結合治療CKD的優勢

2.1.1 提高臨床療效，減少副反應 著名中西醫結合腎臟病專家葉任高教授指出：“中西醫結合要源于中醫，而高于中醫；源于西醫，而高于西醫。”這才是中西醫結合的目標，也是中西醫結合的優勢所在。如難治性腎病綜合征在使用潑尼松、細胞毒劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors， ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensionⅡ receptor blocker， ARB）等治療的同時，再結合雷公藤多苷、火把花根片或中藥湯劑等中西醫結合療法，其療效較單純中醫或西醫療法顯著提高。中藥還可明顯減輕大劑量激素引起的醫源性柯興氏綜合征副反應，減輕環磷酰胺（cyclophosphamide， CTX）引起的消化道反應及骨髓和性腺功能的抑制［3］。

2.1.2 中西醫結合一體化治療 中醫、西醫對疾病不同階段的治療，各有優勢和劣勢，中西醫結合能取長補短，使病人得到一體化的治療。如，IgA型腎病表現為單純性血尿時，西醫無特異性療法，中醫湯劑加火把花根或雷公藤多苷有比較好的療效；在表現為中等蛋白尿和血尿時，以小劑量激素、ACEI加中藥湯劑或雷公藤多苷有比較好的療效；在大量蛋白尿時，則以大劑量激素、ACEI加中藥湯劑、雷公藤多苷或火把花根治療；出現細胞性新月體時，則以大劑量激素沖擊治療；出現慢性腎衰竭（chronic renal failure， CRF）1、2期時，以中藥湯劑口服、中藥保留灌腸及中藥熏洗，同時配合減輕腎臟“高灌注、高濾過、高壓”的ACEI和ARB等治療；到尿毒癥期以替代治療為主，中藥配合改善營養等中西醫結合治療為輔。中西醫結合在疾病各個不同階段切入，各施所長才能得到最佳的一體化治療。

2.1.3 辨病與辨證相結合，判斷疾病預后，提高治療敏感性 例如，腎病綜合征不同的病理類型都可以表現脾腎陽虛證型，而微小病變的脾腎陽虛證對治療反應好，預后好，局灶節段硬化的脾腎陽虛證對治療反應差，預后差。西醫診斷下的中醫辨證，提高了中醫對腎病預后的認識。

2.2 存在的問題和困惑

2.2.1 中西醫結合治療CKD的方法還缺乏循證醫學證據 盡管中西醫結合治療各種腎臟病報道很多，但絕大部分都停留在專家個人的經驗和各自單位的臨床觀察，沒有進行多中心大樣本隨機雙盲對照臨床試驗，其療效的客觀性很難確定。

2.2.2 療效機制不明 中藥的成分復雜，經過炮制、配伍、煎煮和體內代謝后，成分的變化更是不得而知。因此，中藥很難用單一指標去考察其療效，作用機制不明。在中藥治療的基礎上，聯合西藥治療，其療效機制更是不清楚。因此，中西醫結合治療CKD的療效機制只能用“黑箱理論”去解釋。

2.2.3 行業內尚無《中西醫結合防治慢性腎臟病指南》 中西醫結合治療CKD無規可循，中西醫結合腎科醫生臨床診療缺乏權威的參考和指引，醫患安全性差。

2.2.4 基礎理論研究較迷惘 中醫學的特點是辨證論治，其“證”的研究是中醫基礎理論的核心，是中醫現代化的瓶頸。但目前對腎虛證等“證”的研究還沒有找到特異性的客觀指標，離揭示“證”的本質還有很大距離。

2.2.5 還沒有形成中西醫結合醫學理論 目前中醫臨床是以“整體觀念”為主導思想，以辨證論治為特色的系統論思想指導實踐；西醫是以“還原論”為主導思想，以邏輯思維為特征，以實驗手段為主要研究方法，借助物理學、化學和生物學等手段來指導實踐［4］。中醫、西醫都是在各自的理論指導下進行臨床實踐，還沒有形成中西醫結合醫學理論，新理論的形成還有待漫長的時日。

3 中西醫結合防治CKD的思路與方法

3.1 加強中西醫結合治療CKD單病種優化方案的研究 中西醫結合治療腎病的報道很多，療效也比較好，但現在還沒有中西醫結合治療CKD的優化方案出臺。國家“十一五”科技支撐計劃已經開始資助中醫腎病臨床優化方案的研究，如杭州市中醫院王永鈞教授牽頭的11家醫院腎科參與的“CKD 3期中醫證治優化方案的示范研究”和上海中醫藥大學龍華醫院陳以平教授牽頭的“中醫綜合治療膜性腎病多中心前瞻性臨床研究”［5］。他們的研究方法和結果將為中西醫結合治療CKD優化方案的研究提供借鑒。另外，建議政府衛生行政部門、科技部門以及企業以各種形式支持中西醫結合腎病優化方案的研究，為編寫中西醫結合防治腎病指南提供證據，為政府和衛生行政部門的決策提供依據，為行業診治CKD提供最有效的方法，提高腎病的診療水平。研究優化方案時，需注意以下問題：（1）為使臨床試驗信息透明化，提高研究的社會公信度，請在臨床試驗開始前，在世界衛生組織的國際臨床試驗注冊平臺（WHO International Clinical Trial Registration Platform， WHO ICTRP）認證的臨床試驗注冊中心注冊。（2）為優化出最佳的方案，請在做優化方案時，先將專家的經驗在協作組內討論，并在協作組外征求中醫腎病專家、西醫腎病專家、腎臟病理專家、免疫學專家、藥理學專家、統計學專家、醫學經濟學專家、倫理委員會以及護理學專家的意見。優化方案制定后，進行多中心、大樣本、隨機盲法對照臨床試驗，客觀評價其方案的療效和安全性。第一次臨床試驗結果出來后，針對臨床試驗存在的問題，將方案再優化再試驗直至優化出滿意的方案。（3）CRF應按原發病進行單病種優化研究。CRF是多種病因引起的臨床綜合征，病因不同，其進展的機制和速度不一樣，臨床療效和預后也存在差異。因此，CRF應按其原發病分類進行優化研究。另外，原發性腎病綜合征和慢性腎小球腎炎也要按病理類型進行單病種優化方案的研究。

3.2 加強確有療效的新藥開發研究 目前已開發上市用于治療腎病的中成藥有雷公藤多苷片、腎炎康復片、尿毒清、腎炎四味片、黃葵膠囊等，但還不能滿足臨床的需要。為了豐富臨床醫生治療腎病的手段，滿足臨床患者的需要，擴大中西醫結合方法在國際腎病界的影響，則需加強確有療效、安全的中藥新藥開發研究［6］。中藥新藥開發應注意以下問題：（1）臨床療效是新藥的生命，只有療效好且安全的藥物才會在醫療市場生存周期長，經久不衰；（2）組方藥味不要太多，最好在8味以下，4～6味最好。因為藥味太多，工藝復雜，服藥量大，不便于控制成本，使患者長期服用；（3）掌握新藥的最新分類，因新藥分類的不同，藥學和毒理研究的要求不一樣，請及時到國家食品藥品監督管理局的網站上去查詢；（4）組方的藥物如果是沒有質量標準的地方藥材，要先制定該藥的質量標準；（5）中藥新藥臨床適應證必須為先確定西醫病名下的中醫證型，不能只有西醫的病名，沒有中醫的證型；（6）藥效學研究如果沒有公認的動物模型，自創的動物模型要有相關專家論證；（7）臨床試驗方案要參照《中藥新藥臨床試驗的指導原則》，若是該原則沒有的病種，臨床試驗方案要請相關專家論證；（8）對照藥的選擇，最好是同類最有效的中藥，沒有同類的中藥要選擇公認有效的西藥，對照藥是不同的劑型時要做雙模擬。

3.3 利用系統生物學的方法，探索中醫腎本質的研究 中醫理論的核心是辨證論治，“證”本質的研究是中醫現代化的突破口。自20世紀80年代以來，對腎陰虛證、腎陽虛證進行了環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）、環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate， cGMP）、內分泌、免疫和基因等深入的研究，取得了很大成績，但還沒有找到中醫腎虛證的特異指標。系統生物學是由基因組學、蛋白質組學、代謝組學、相互作用組學、表型組學及生物信息學等組成，通過生物信息學把基因、蛋白質、代謝產物及表型等橫向的研究結果整合起來，采用系統綜合的思路和手段從整體水平上動態地對一個集合體的存在特征、活動規律和相互聯系加以描述。中醫傳統理論最具特色的就是“整體觀”和“辨證觀”，與現代的系統生物學思路不謀而合［7］。以功能基因組學和蛋白質組學為核心的系統生物學方法，將為中醫腎虛證本質的研究提供科學的手段。

3.4 加強中醫藥治療CKD作用機制的研究 中醫藥治療腎臟病的作用機制研究是目前的熱點，許多腎病工作者研究了治腎病中藥復方或單味藥對腎臟病理和功能的改善作用，以及對細胞因子和基因的調節作用，為臨床尋找有效的藥物，做了大量有意義的工作。鑒于中藥多成分、多靶點、多途徑和多效應的特點，很難判斷有效或無效成分，也很難用單一指標考察其療效，對它的代謝途徑不清楚，半衰期不明，其療效機制還是用“黑箱理論”去解釋。所有的湯劑都是每天服用2次，所有的中成藥都是每天吃3次。鑒于目前的技術和方法所限，這種研究要延續很長一段時間。前面所述的系統生物學方法與中藥多成分、多途徑、多靶點和多效應的特征相吻合，但技術條件要求比較高，建議有條件的單位用系統生物學的方法去探討中醫藥治療腎病的療效機制，為腎臟病領域的研究提供借鑒。

3.5 加強馬兜鈴酸等有毒中藥腎損害的機制研究 1964年，吳松寒等［8］報道了2例服用含關木通的藥物引起急性腎衰竭，隨后也有報道，但例數少，未引起重視。1993年，Vanherweghem等［9］發現9名婦女食用含中藥成分的減肥食品后出現腎間質纖維化，其中2例初診時已為ESRD，經對其藥物分析發現，減肥藥物含馬兜鈴酸，引起醫學界的重視。國內諶貽璞教授等［10］也做過較為深入的研究。含馬兜鈴酸的中藥有馬兜鈴、天仙藤、青木香、關木通、廣防己等。其他引起腎損害的中藥還有苦參、補骨脂、土牛膝、川楝子、蒼耳子、枳實、白頭翁、夏枯草、昆明山海棠、厚樸、牽牛子、草烏、巴豆、使君子、土貝母等。腎損害表現為急、慢性腎衰竭及腎小管間質纖維化［11］。中藥腎損害已引起世界范圍內對中草藥安全性的懷疑，甚至有的不敢用中藥。其實這些藥源性腎損害除藥物本身藥理效應外，與劑量過大、使用時間過長以及不是在中醫理論指導下用藥有關。因此，必須研究可能引起腎損害的中草藥的產地、服藥時間、劑量和配伍關系，禁止確有腎損害的藥物如關木通、馬兜鈴等中藥及其制劑在市場上流通，進一步研究可能引起腎損害的機制，尋找有效的防治方法，為臨床提供治療腎病安全有效的中藥。

3.6 組織編寫《慢性腎臟病中西醫結合防治指南》 西醫有美國組織編寫的《慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南》。2005年世界衛生組織已經開始組織中國中醫藥學界專家撰寫《中醫臨床指南》，希望該臨床指南既符合國際通用的疾病標準，又能體現辨證論治的中醫藥特色，成為標準化、國際化的中醫臨床實踐指導性文件，該工作目前還在進行中。現在最大的問題是臨床證據不足［12］。建議國家衛生行政部門及中國中西醫結合腎臟病學會牽頭，中華腎臟病學會、中華中醫藥學會腎病專業委員會等專業委員會的中西醫結合腎病專家、中醫腎病專家、西醫腎病專家、腎臟病理專家、免疫學專家、醫學經濟學專家、統計學專家、流行病學專家、護理學專家以及衛生決策部門專家參與，對中西醫結合治療CKD比較成熟的病種，以病證結合的方式、公認的診斷標準和療效評價標準對證據進行分級，為臨床醫生提供具有權威性、實用性和可操作性的中西醫結合防治CKD指南。

3.7 加大宣傳，重視普查，早期預防 CKD患病率和病死率高，合并心血管事件的危險性增加，醫療費用昂貴，但知曉率卻不足10%。有的人一生都沒有做過尿液檢查，腎臟有沒有問題一無所知。因此，2006年國際腎臟病學會（International Society of Nephrology， ISN）和國際腎臟基金聯合會（International Federation of Kidney Foundation， IFKF）聯合倡議，將每年3月份的第2個星期四定為“世界腎臟日”，目的就是喚起全球各界人士對CKD的高度關注。中華醫學會腎臟病分會已經在媒體開展宣傳，舉行講座，組織普查，但還有待其他相關學會及政府部門積極行動起來，加大宣傳，引起社會的廣泛重視，并組織專業人士參與大規模尿常規普查。建議及早建立我國在臨床廣泛應用檢測腎小球濾過率（glomerular filtration rate， GFR）的方法，對可能引起CKD的住院病人和體檢者進行GFR評價；對高血壓病、糖尿病、痛風等引起繼發性腎臟病的因素及早進行預防；對已有腎臟病要積極干預治療，防止腎損害的進展；對3、4、5期的CKD要防止心血管事件等并發癥。

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系統生物學的特點范文第5篇

[關鍵詞] 中藥藥性；寒熱屬性；生物效應；藥理網絡；模式識別

[收稿日期] 2014-03-18

[基金項目] 國家自然科學基金青年基金項目（30902003）

[通信作者] 呂愛平，Tel：（010）64067611，Fax：（010）84032881，E-mail：

[作者簡介] 姜淼，副研究員，從事中藥藥性分類研究、中醫證候分類研究、中西醫結合臨床基礎研究工作，Tel：（010）64014411-2397，E-mail：

1 中藥寒熱藥性研究的重要性及學科發展趨向

中藥藥性理論作為中藥理論體系的基礎與核心，是中藥學最重要的學術特征，也是中藥區別于其他植物類藥物的關鍵，其科學基礎的發現是中藥現代化發展的先決條件[1-2]。然而，由于藥性理論的特殊性和復雜性，其研究已成為制約中藥現代化、國際化發展的重要瓶頸[3-4]。寒熱藥性作為中藥性能的核心要素，是目前藥性研究的主要切入點，在藥性理論中具有基礎與核心地位。目前這一領域較為公認的問題可以概括成3個方面：①寒熱藥性科學內涵的現代科技語言詮釋、表征；②寒熱藥性評價方法/指標體系的構建；③現代中藥寒熱藥性理論構建及臨床應用[1]。3個關鍵問題之中，前2個問題緊密關聯、互為基礎，只有在對寒熱藥性的科學內涵做出科學詮釋的基礎上，才可能構建其評價方法和指標體系；構建了科學準確的評價方法與指標體系，對于寒熱藥性的科學內涵詮釋也提供了依據和思路，二者共為現代寒熱藥性理論構建及指導臨床應用的前提。

因而，在當前科研體系下，基于傳統藥性的哲學認知，建立科學、可靠的寒熱藥性分類模型，是解決寒熱藥性諸多關鍵問題的重要命題和必要的切入點，不僅能夠推進藥性理論自身發展，還能夠用于厘清藥性混淆品種的寒熱屬性從而更好指導其應用、擴展藥性理論應用范疇為中藥引入其他植物藥新資源，豐富中藥學科內容，因而具有深遠而重大的意義。

2 基于物質基礎研究藥物寒熱屬性分類研究面對的挑戰

從物質基礎討論中藥寒熱屬性的思路一直受到研究者們的重視，從化學成分入手尋找中藥四性物質基礎的方法在20世紀末即成為研究熱點，研究方法包括化學分析[5]、文本挖掘[6]、實驗研究等多種手段[7-9]；也有學者提出將化學成分概念與系統觀點整合研究的框架[10]或方法[11]。然而受限于中藥成分的復雜性，大部分結論難以避免局限性和片面性[12]。作者所在項目組應用化學生物學技術，構建了基于藥物所含成分的化學結構片段譜的寒熱屬性分類模型，分類準確性在驗證集中可達90%，高于目前世界上現有的應用化學結構判定藥物寒熱屬性的最好報道（81%）[13]。由于模型是基于現有的分子化學片段結構全集構建，較好避免了僅針對某一或某幾種主要化學成分研究帶來的片面性問題；然而仍然存在2個問題限制了模型的擴展應用：首先，化學結構譜的模型是定性而非定量化的模型，無法解決痕量成分帶來較大生物學效應等特殊量效關系情況；第二，分類準確性受限于對目標藥物化學成分信息的收集全面程度，如果某一藥物的化學成分信息缺失或不準確，分類結果將受到較大影響。同時，越來越多的研究者認識到，藥物寒熱屬性作為藥物作用于機體后效應表達的一種高度概括，必然與藥物的生物效應緊密相關；因而從生物效應角度區分中藥寒熱屬性，是寒熱藥性分類模型構建的最重要的、也是必經的方向。

3 從生物學效應角度研究寒熱屬性分類的必要性

近年來，在中醫藥“系統觀”、“整體觀”思想的指引下，多位中藥研究者將生物熱力學[14-15]、數據挖掘[16-17]、網絡藥理學[18-20]、化學物質組學[10]等現代科技和理念引入藥性理論研究，取得了階段性成果。例如創新性地開發冷熱板示差法應用于寒熱藥性研究，能夠客觀真實地反映藥物甚至復方寒熱藥性的差異，且與傳統中醫藥理論對應[1， 14-15]。基于這些研究，多個中藥研究優勢團隊在學科交叉融合的基礎上，提出了寒熱藥性理論研究的基本假說：“藥性是中藥的特征組分作用于機體的共性靶標而產生的生物效應的高度概括；藥性功效科學內涵可以通過共性效應（群）-共性靶標（群）-特征組分（群）加以表征”[1]。指出藥性的主要元素包括3個方面[21]，除了物質基礎，還包括生物效應、網絡靶標，生物學效應在藥性判定中的作用受到更高度的重視[22]。

然而，單純基于某方面功能的藥性研究，取得過一些可觀的成果，如發現寒熱藥性與大腦不同部位單胺類神經遞質的關系[23]、與抑制脂肪酸合成酶能力關系[24]、與線粒體能量代謝關系[25]等；但因結論多局限于所涉及的個別藥物，忽視藥性構成因素間的整體聯系，難以進行客觀化的生物學表征，缺乏能夠推論于其他藥物的原理性結果，結論不具有普適性，不能從理論層面對于藥性原理做出解釋，也無法滿足當前“系統醫學”、“整體醫學”、“網絡醫學”理念下的藥物寒熱屬性生物學效應系統化表征的要求。因而，融合現代多學科方法構建中藥藥性內涵的合理表征方法，揭示藥性的“效應、物質、靶標”三要素現代科學本質，是當前寒熱藥性研究中的緊迫任務與重中之重。

4 基于生物學效應的藥物寒熱屬性分類研究策略

4.1 網絡藥理學背景下的藥物寒熱屬性分類研究 隨著各種高通量組學技術的不斷發展、可處理數據量的幾何級數式增加、計算方法與能力的迅猛突破，現代醫藥學研究也進入了“信息時代”，為研究者提供了全面、系統地探索疾病、證候、療效、預后等復雜命題的契機[18]。研究技術的進步必然引發研究策略的升級，系統生物學技術的產生，和被認為是“下一代藥物研究模式”的網絡藥理學[26]概念的出現，使得從生物學效應角度為切入點、全面分析中藥寒熱屬性的差異機制成為可能[27]。其優勢在于能夠用系統與網絡的思維來理解中藥寒熱屬性體系中整體生物學效應的復雜性，使得從“小尺度”的分子層面闡釋“大尺度”的抽象藥性概念成為可能，從而能夠發揮寒熱藥性理論的特色、拓展其應用范疇，通過對其他植物藥賦予寒熱屬性從而將其擴展納入到中藥領域，豐富中藥資源。因而，如何將中藥藥性理論研究與網絡藥理學方法有機結合，應用網絡藥理學方法構建中藥寒熱屬性的分類模型，是目前藥性研究中最值得“挑戰”的問題。

4.2 各種“組學”技術支持下的中藥寒/熱性矢量藥理網絡構建與分析 應用生物網絡、藥理網絡分析技術開展中醫證候、中藥方劑復雜體系研究工作，已有一系列探索取得了令人關注的成果[18]，目前已建立了基于網絡大規模預測致病基因、藥物靶標的方法[28-29]；融合基因表達譜芯片與文獻數據的生物分子網絡構建方法[30-32]；以及在網絡靶標計算框架下評價藥物功能的方法[28]、識別生物分子網絡關鍵環節等方法[33]，在方劑配伍規律、發現藥效物質、中醫方劑-證候關聯機制等方面均有成功的實踐應用[34-35]。特別是通過寒、熱證候生物分子網絡的構建，發現寒熱方劑對寒熱證患者的治療作用的生物學基礎在于逆轉神經內分泌免疫分子介導的能量代謝、免疫應答網絡失衡，即調控集體物質流-能量流-信息轉換流（代謝）平衡[28]，為揭示寒熱證候內在機制提供了重要依據，也為寒熱藥性的研究提供了有力的參考和技術基礎。

然而，藥物的寒熱屬性研究不同于一般的病、證、方劑研究，具有其特殊性。首先，寒熱藥性的概念作為大尺度概念，具有高度概括性和抽象性，在臨床上與證對應，而不局限于某個病種，也不針對某種特殊的體質，這導致了臨床試驗和動物實驗研究設計的難度。同時，脫離了“疾病”概念的單純證候網絡也是難以構建的，因而從藥-證網絡對應關系角度來解析藥性機制難以實現；而局限于某種疾病來對藥性進行研究，又難以得出具有普適性的結論。其次，寒與熱在理論中具有對立統一的哲學關系，這一關系投射到分子網絡中，造成二者緊密關聯、難以區分的結果，本項目組依托前一個自然科學基金項目，全面收集文獻數據，根據所選典型寒、熱性藥物的成分所對應的活性靶蛋白，構建了典型寒、熱性中藥的藥理網絡，并且進行了網絡分析，結果表明寒性藥物和熱性藥物共享大部分靶標分子，僅有相對很小部分特異性分子靶標，表明單純依據文獻數據，沒有具體的寒、熱藥物作用的方向性和強度信息，很難區分藥物的寒、熱屬性。

因而，寒性藥物和熱性藥物具有傳統意義上“相反”的生物學效應，卻又具有絕大部分共同的分子靶標，這一現象提示，在寒、熱性藥物的藥理網絡中加入藥物的作用方向和作用強度信息，構建定性定量的矢量性藥理網絡，是以網絡藥理學技術判定藥物寒熱屬性分類的研究的關鍵步驟，而近年來廣泛應用的“組學”技術正可以為這一關鍵步驟提供技術方法。

代謝組學（metabonomics）是20 世紀90 年代中期發展起來的一門新興學科，是一種研究生物體系中代謝物組的技術和方法，強調把生物體作為一個完整系統來研究，通過測定代謝物組成變化，來認識和反映生物體代謝網絡在疾病和藥物作用下的變化規律。代謝組學能用反映整體的代謝物圖直接刻畫出動態情況下的生理和生化狀態及變化過程[36]，與中醫學的整體觀、動態觀一致，適于復雜的中醫藥系統研究[37-38]。蛋白質組學（蛋白芯片）[39]技術的研究對象是蛋白質，其原理是對固相載體進行特殊的化學處理，再將已知的蛋白分子產物固定其上，根據這些生物分子的特性，捕獲能與之特異性結合的待測蛋白，可為獲得重要生命信息（如某蛋白組分在體內表達水平生物學功能、與其他分子的相互調控關系等）提供有力的技術支持，且具有高通量的驗證能力，可以定量研究。有效運用代謝組學與蛋白質組學檢測技術，從整體、動態角度評價機體在特定藥物干預下的狀態，定性定量提取網絡靶標擾動的方向、強度信息，可以為構建寒、熱性藥物的矢量藥理網絡提供關鍵信息。

4.3 多學科背景下的藥物寒熱屬性分類模型構建 通過矢量藥理網絡分析方法發現寒、熱性藥物的生物效應差異后，還需要對這些高維度的復雜數據進行處理，構建能夠直接應用的、具有實用性的模型工具，使研究成果便于應用推廣，才能達到應用模型厘清藥性混淆品種的寒熱屬性、甚至將藥性理論擴展應用于其他種類藥物而擴展中藥學資源的目標。

模式識別屬于人工智能范疇，發展于20世紀50年代初期，是一個涉及多領域的交叉學科，包括統計學、計算機科學、信號處理、心理學和生理學等等，已廣泛應用于自然科學和社會科學的各個領域[40]。其研究內容主要集中在2個方面：生物體是如何感知對象的，以及如何用計算機實現給定任務下的模式識別的理論和方法。模式識別問題是面向多維數據的、按照數據表達的特征將其分類的理論[41]，通過對具體事物進行觀測得到的有時間和空間分布的信息，模式所屬的類別或同一類模式的總體稱為模式類（或簡稱為類）。“模式識別”是在某些一定量度或觀測基礎上把待測模式分到各自的模式類中去，其技術在醫藥領域已經有過諸多成功應用的范例。

模式識別中公認最好4種的分類方法包括模板匹配法、統計模式識別、句法或結構模式識別和神經網絡[42-43]。基于現代生物信息學證據的中藥寒熱屬性模式識別過程屬于從中藥的現代生物信息學研究范式空間（包括生物活性靶蛋白、生物活性通道等參數）向其傳統藥性研究范式空間（寒熱屬性）的映射，其本質上屬于對事物或現象的不同認識角度之間的映射。因而，選擇模式識別技術，對于復雜的數百維生物學效應參數進行處理，建立算法，建立這些參數與寒熱屬性范式空間之間的映射，是使基于矢量藥理網絡分類中藥寒熱屬性的研究成果得到更大限度便捷性、實用性與可推廣性的優化選擇。

5 小結

綜上，藥物寒熱屬性是作為藥物的特征成分作用于機體的共性靶標而產生的生物效應的高度概括，寒與熱具有對立統一的特征規律，共享大部分生物靶標而生物效應呈現相反的方向；這種性能特點，可以通過定性定量的矢量藥理網絡分析來進行區分，并應用現代人工智能技術構建相關模型，達到應用生物效應參數識別藥物寒熱屬性的目的，從而厘清藥性混淆品種的寒熱屬性，有望為藥物寒熱屬性的判定提供科學方法，也為拓展中藥新資源提供策略；同時也將豐富中藥理論，推進藥性理論應用范疇和現代化進程。

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A cold/heat property classification strategy based on

bio-effects of herbal medicines

JIANG Miao， LV Ai-ping

（Institute of Basic Research In Clinical Medicine， China Academy of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100700， China）

[Abstract] The property theory of Chinese herbal medicine （CHM） is regarded as the core and basic of Chinese medical theory， however， the underlying mechanism of the properties in CHMs remains unclear， which impedes a barrier for the modernization of Chinese herbal medicine. The properties of CHM are often categorized into cold and heat according to the theory of Chinese medicine， which are essential to guide the clinical application of CHMs. There is an urgent demand to build a cold/heat property classification model to facilitate the property theory of Chinese herbal medicine， as well as to clarify the controversial properties of some herbs. Based on previous studies on the cold/heat properties of CHM， in this paper， we described a novel strategy on building a cold/heat property classification model based on herbal bio-effect. The interdisciplinary cooperation of systems biology， pharmacological network， and pattern recognition technique might lighten the study on cold/heat property theory， provide a scientific model for determination the cold/heat property of herbal medicines， and a new strategy for expanding the Chinese herbal medicine resources as well.