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本文作者：楊文利桑艷梅劉敏谷奕朱逞倪桂臣作者單位：首都醫科大學附屬北京兒童醫院內科

1診療經過

10例患兒入院后經相關實驗室檢查確診為ndm，并根據臨床特征初步判斷為PNDM。患兒確診后首先應用胰島素進行治療，胰島素治療起始劑量介于每日1．1～1．5u/kg之間。其中5例PNDM患兒于病情平穩后用格列苯脲進行了為期2～3周的試驗性治療。其中2例有效，用格列苯脲(每日0．9mg/kg)完全取代了胰島素治療;1例部分有效，用格列苯脲(每日1．0mg/kg)和胰島素(每日0．4u/kg)聯合方案進行治療;另2例患兒對格列苯脲治療無效，繼續用胰島素進行治療。

2隨訪

出院后經長達2～8年的隨訪，10例患兒均一直未緩解，提示本組患兒均患有PNDM。病例1生后3個月26d確診為NDM，后逐漸出現生長遲緩，7歲10個月時經X線檢查確診為多發性骨骺發育不良。8歲3個月時，患兒無明顯誘因出現一過性肝功能衰竭(ALT2733IU/L，AST7908IU/L)，經過一系列的保肝治療，3周后肝功能逐漸恢復正常。住院期間發現患兒伴發有孤立性中樞性甲狀腺功能減退，遂予以優甲樂治療。患兒智力發育正常，臨床診斷為Wolcott-Rallison綜合征。病例2和病例3經長期隨訪，至生后2歲糖尿病仍未緩解，且同時伴發肌無力、運動和智力發育落后等神經系統的異常，臨床診斷為intermediateDEND(iDEND)綜合征。其余7例患兒生長發育均正常。10例患兒中3例應用格列苯脲治療有效者，經長期隨訪，血糖控制良好，無明顯低血糖等副作用發生。其余7例患兒均應用胰島素進行治療，血糖控制良好，無明顯胰島素治療副作用的發生。

NDM是一組由單基因突變導致的特殊類型糖尿病，以胰島素分泌不足和高血糖為特征［6］。NDM最初是指新生兒期發生的糖尿病，近年大量研究發現，生后6個月之內的糖尿病患兒均是由于單基因突變所導致的，故已將該病診斷的年齡切點改為生后6個月［4］。TNDM約占NDM的50%，通常伴有宮內發育遲緩(IUGR)、糖尿病發病年齡較小(多于生后1個月內診斷，平均診斷年齡為生后6d)、較少發生糖尿病酮癥酸中毒，胰島素的起始劑量也較低，大部分在1年內緩解，約60%患兒至青春期可再次發生糖尿病。與TNDM相比，PNDM患兒起病相對較晚，宮內發育遲緩及低出生體重所占比例較小，但病情較重，更容易發生酮癥酸中毒及出現丙酮尿，脫水發生率也較高，同時早期即可出現糖尿病血管并發癥［7］。PNDM需終身用胰島素或格列苯脲治療［8-10］。臨床區分PNDM和TNDM主要依據患兒的臨床特征及患兒發病后糖尿病是否能夠緩解。目前區分PNDM和TNDM的年齡切點是18個月，如患兒生后18個月NDM仍未緩解，則臨床診斷為PNDM［11］。

本研究中，10例患兒均于生后6個月內出現糖尿病表現，均存在胰島素分泌不足，胰島素自身抗體均為陰性，NDM診斷成立。本研究中患兒起病相對較晚，均為新生兒期以后起病，起病時均伴有不同程度的脫水及酮癥酸中毒，胰島素治療起始量較大(每日1．1～1．5u/kg)，符合PNDM的臨床特征。出院后隨訪發現患兒至生后2歲半仍未緩解，故臨床分型考慮均為PNDM［10-11］。

迄今已發現了十幾種與PNDM相關的致病基因，其中KCNJ11基因(編碼Kir6．2亞單位)和AB-CC8基因(編碼SUR1亞單位)為PNDM的主要致病基因。Kir6．2亞單位在胰島β細胞、腦組織、心肌、骨骼肌中均有分布，SUR1亞單位在神經細胞中也有分布。由于上述兩種亞單位在不同組織的廣泛分布，導致其編碼基因突變后，臨床上不僅表現為糖尿病，而且同時可伴有其他的臨床癥狀和體征。研究顯示，Kir6．2基因(KCNJ11)突變導致的PNDM患兒中，約1/3伴有神經癥狀;部分PNDM(約5%)在高血糖的同時伴有發育遲緩、肌無力、癲癎，稱為DEND綜合征［12］。也有部分患兒僅表現為發育遲緩和肌無力，而無癲癎表現，稱為iDEND綜合征［13］。本研究中，病例2和病例3確診為NDM后，均陸續出現肌無力、運動和智力發育落后等神經系統表現，且均無癲癎發作病史，故臨床診斷考慮為iDEND綜合征。

除DEND和iDNED綜合征以外，PNDM還常伴發其他系統的損害，如PNDM伴胰腺先天性發育不全、IPEX綜合征、Fanconi-Bickel綜合征、Wolcott-Rallison綜合征等［14-17］。本研究中，病例1生后表現出多種與Wolcott-Rallison綜合征相關的臨床癥狀:首先出現PNDM，之后陸續出現多發性骨骺發育不良、生長遲緩、急性肝功能衰竭、孤立性中樞性甲狀腺功能減退等表現，其臨床特征與文獻報道一致［18-19］。

大部分PNDM需要胰島素進行治療，近年研究發現，絕大多數由KCNJ11基因和ABCC8基因突變所導致的PNDM患者，對格列苯脲治療有效［20］。目前推薦格列苯脲治療NDM的起始劑量為每次0．05mg/kg，每日2次，最大量不超過每日1mg/kg。

本研究應用格列苯脲對5例臨床確診為PNDM的患兒進行了試驗性治療。其中2例臨床診斷為iDEND綜合征的患兒均對格列苯脲治療有效，完全以格列苯脲取代了胰島素治療;1例患兒部分有效，應用格列苯脲和胰島素聯合方案進行治療，經長期隨訪，3例對格列苯脲治療有效的患兒血糖均控制良好，無低血糖等明顯副作用的發生。用口服降糖藥治療替代胰島素治療PNDM可以減輕患兒家長的經濟負擔及患兒每日多次注射胰島素所帶來的痛苦，也在一定程度上避免和減少了胰島素治療所導致的各種并發癥的發生。