前言：想要寫出一篇令人眼前一亮的文章嗎？我們特意為您整理了5篇表觀遺傳學研究范文，相信會為您的寫作帶來幫助，發現更多的寫作思路和靈感。

表觀遺傳學研究范文第1篇

    1 DNA甲基化和組蛋白乙酰化

    1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA復制以后,在DNA甲基化酶的作用下,將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上,隨著甲基向DNA分子的引入,改變了DNA分子的構象,直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結合蛋白間接影響轉錄因子與基因調控區的結合。目前發現的DNA甲基化酶有兩種:一種是維持甲基轉移酶;另一種是重新甲基轉移酶。

    1.2 組蛋白乙酰化 染色質的基本單位為核小體,核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙酰化是表觀遺傳學修飾的另一主要方式,它屬于一種可逆的動態過程。

    1.3 DNA甲基化與組蛋白乙酰化的關系 由于組蛋白去乙酰化和DNA甲基化一樣,可以導致基因沉默,學者們認為兩者之間存在串擾現象。

    2 表觀遺傳學修飾與惡性腫瘤耐藥

    2.1 基因下調導致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學修飾的機制下調,并與化療耐藥有關。其中研究比較確切的一個基因是hMLH1,它編碼DNA錯配修復酶。此外,由于表觀遺傳學修飾造成下調的基因,均可導致惡性腫瘤耐藥。

    2.2 基因上調導致耐藥 在惡性腫瘤中,表觀遺傳學修飾的改變也可導致一些基因的上調,包括與細胞增殖和存活相關的基因。上調基因FANCF編碼一種相對分子質量為42000的蛋白質,與腫瘤的易感性相關。2003年,Taniguchi等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中,FANCF基因發生DNA去甲基化和重新表達。另一個上調基因Synuclein-γ與腫瘤轉移密切相關。同樣,由表觀遺傳學修飾導致的MDR-1基因的上調也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

    3 表觀遺傳學修飾機制在腫瘤治療中的應用

    3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷(5-aza-dc)。較5-氮雜胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,細胞毒性比較低,并且能夠逆轉組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結果表明,它能夠恢復一些沉默基因的表達,并且可以恢復對順柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有關地西他濱(DAC)治療的臨床試驗,研究結果顯示,結果顯示:DAC是一種有效的治療耐藥性復發性惡性腫瘤的藥物。 3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙酰化是基因沉默的另一機制,使用HDAC抑制劑(HDACI)是使表觀遺傳學修飾的基因重新表達的又一策略。根據化學結構,可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI,在包括卵巢惡性腫瘤在內的實體腫瘤(21例)Ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進展期,其不良反應是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此,其臨床有效性仍有待于進一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中確定。在VPA的臨床試驗中,Kuendgen等在對不同類型血液系統腫瘤中使用VPA進行了Ⅱ期臨床試驗,結果顯示,不同的患者有效率差異甚遠。辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)是氯肟酸類中研究較深入的一種HDACI。其研究表明,體內使用安全劑量SAHA時,可有效抑制生物靶點,發揮抗腫瘤活性。大量體外研究結果顯示,聯合使用DNA甲基化抑制劑和HDACI會起到更明顯的協同作用。

    3.3 逆轉耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細胞后給予順柏治療,發現此細胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中,Oki等將DAC和伊馬替尼(imatinib)聯合使用治療白血病耐藥患者,結果說明,應用表觀遺傳學機制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用,并且在一定范圍內其療效與體內表觀遺傳學的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對HDACI和化療藥物的給藥順序進行研究,結果顯示,在使用VPA達到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復發性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率,這可能與VPA引起的表觀遺傳學改變增加患者對藥物的敏感性有關。

    4 展望

    總的來說,應用表觀遺傳學修飾機制治療腫瘤具有良好的應用前景,與傳統化療藥物聯合來逆轉耐藥,將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來新的希望。

    參 考 文 獻

表觀遺傳學研究范文第2篇

>> 成癮相關記憶的表觀遺傳學機制 愈肝顆粒對大鼠肝癌的抵制作用及其表觀遺傳學機制 自身免疫疾病的表觀遺傳學 表觀遺傳學的研究進展 表觀遺傳學與人類健康 表觀遺傳學研究進展 表觀遺傳學與食管癌相關性研究進展 表觀遺傳學調控的研究現狀及其存在的問題 表觀遺傳學在抗腫瘤領域的研究現狀及前景 研究生《表觀遺傳學》課程的教學改革與探索 表觀遺傳學在中醫藥研究中的應用 表觀遺傳學標記在急性白血病微小殘留病檢測中的臨床意義 急性髓細胞白血病表觀遺傳學的靶向性和個體化治療策略 淺析表觀遺傳學在高中生物課程中的教育價值及其實現 神奇的遺傳學 遺傳學的未來 表觀遺傳學有助解釋妊娠高血壓 關于遺傳學教學的思考 遺傳學中的數學思想 遺傳學的概率計算 常見問題解答 當前所在位置：l）。有很多基于亞硫酸氫鹽（bisulfite）處理DNA的檢測啟動子甲基化的方法，其原理是亞硫酸氫鹽修飾將去甲基化的胞嘧啶轉化為尿嘧啶，但留下甲基化的胞嘧啶不變。在隨后通過聚合酶鏈反應（PCR）擴增CpG區域時，尿嘧啶被轉化到胸腺嘧啶，而從甲基化的胞嘧啶則在此過程之中保持不變。甲基化和去甲基化的胞嘧啶之間的區別可能是胞嘧啶和胸腺嘧啶之間的區別，最初甲基化的程度可以由Pyrosequencing TM技術計算。最近亞硫酸氫鹽測序、（定量）甲基化特異性PCR（MSP， methylation-specific PCR）、甲基化敏感單克隆核苷酸引物延伸（Ms-SNuPE，methylation-sensitive single nucleotide primer extension）等技術也普遍用于基因的甲基化測定。另有一些技術可以用于研究全基因組染色質結構的改變。例如利用特異性識別甲基化胞嘧啶的抗體進行免疫沉淀實驗，后進行質譜測定；另一方面也利用DNA結合蛋白抗體或組蛋白的特異性修飾抗體，進行染色質免疫沉淀（ChIP，chromatin immunoprecipitation）測定，后進行DNA測序。更新的技術可以結合芯片，進行高通量的實驗設定。

迄今為止，有關于神經性疼痛模型的表觀遺傳學研究數量并不是很多。從以往的研究報道來看，DNA甲基化、組蛋白乙酰化和非編碼RNA的調控模式在神經性疼痛的發生、發展及其維持的各個環節都有發生非常明顯的改變并發揮著極其重要的作用。在未來的研究中，我們將進一步的探索表觀遺傳學參與神經性疼痛的調控的分子機制，研究相關的修飾程序是如何帶來了持久而長期的痛覺異常和痛覺過敏的，并為以后進一步的深入研究神經慢性病理性疼痛是如何發生、發展與維持打下基礎，并為其后續的控制、治療提供新的作用靶點。

*通訊作者：陳恒玲

參考文獻

[1] Doehring， A.， G. Geisslinger， and J. Lotsch， Epigenetics in pain and analgesia： an imminent research field. Eur J Pain， 2011. 15（1）： p.11-6.

[2] Chen， Y.C.， et al.， Transcriptional regulator PRDM12 is essential for human pain perception. Nat Genet， 2015. 47（7）： p.803-8.

[3] Bell， J.T.， et al.， Differential methylation of the TRPA1 promoter in pain sensitivity. Nat Commun， 2014. 5： p.2978.

[4] Bai， G.， K. Ren， and R. Dubner， Epigenetic regulation of persistent pain. Transl Res， 2015. 165（1）： p.177-99.

[5] Zhong， T.， et al.， Parental Neuropathic Pain Influences Emotion-Related Behavior in Offspring Through Maternal Feeding Associated with DNA Methylation of Amygdale in Rats. Neurochem Res， 2015. 40（6）： p.1179-87.

[6] Li， K.， et al.， Epigenetic upregulation of Cdk5 in the dorsal horn contributes to neuropathic pain in rats. Neuroreport， 2014. 25（14）： p.1116-21.

[7] Favereaux， A.， et al.， Bidirectional integrative regulation of Cav1.2 calcium channel by microRNA miR-103： role in pain. EMBO J， 2011. 30（18）： p.3830-41.

[8] Sakai， A.， et al.， miR-7a alleviates the maintenance of neuropathic pain through regulation of neuronal excitability. Brain， 2013. 136（Pt 9）： p.2738-50.

表觀遺傳學研究范文第3篇

2012年，他的研究被《科技日報》列為一周（8月27日―9月2日）國際要聞報道（2012-09-03二版）；2012年，他的研究發表在影響因子高達25.9的《細胞―干細胞》上；2012年，美國Yale大學干細胞中心的NataliaB.Ivanova教授在CelStemCel上為他的研究撰寫的評論指出：“本研究極大地擴展了目前我們對于干細胞自我更新和分化的分子機制的知識，為深入理解染色質修飾機制及其在胚胎干細胞自我更新和分化中的調控機理提供了重要的線索，并為今后進行新的、令人激動的進一步研究鋪平了道路。”

2012年，他是閃耀表觀遺傳學的新星，他是李相芝。

一項成果引來關注

表觀遺傳學（Epigenetics）指的是在不改變基因的核苷酸序列的基礎上，可以通過基因修飾，蛋白質修飾及蛋白質與蛋白質、DNA和其他分子的相互作用而影響遺傳基因的調節，并且通過細胞分裂和增殖周期而遺傳的新興學科。表觀遺傳修飾通過DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、以及非編碼RNA等調控方式來實現對基因表達的控制，在正常的細胞增殖、分化、干細胞維持自我更新、定向分化、胚胎發育、腫瘤發生、發展、機體正常代謝調節等過程中，起著非常關鍵的作用。因此，深入研究表觀遺傳學，對于維持正常機體發育、腫瘤發生發展、治療和預防都具有重要的指導和實踐意義。

2012年，李相芝教授的一項研究成果受到人們的廣泛關注，使這位在表觀遺傳學領域默默耕耘十幾年的科學家從幕后實驗室走了出來，成為世人矚目的焦點，盛贊之下，他卻依然默默無聞的進行著自己喜愛的科學研究，波瀾不驚。

這一年，李相芝教授與美國密歇根大學竇亞麗教授合作，系統研究了組蛋白乙酰轉移酶MOF對于胚胎干細胞核心轉錄網絡調控的分子機制。研究表明MYST家族組蛋白乙酰基轉移酶MOF是胚胎干細胞核心轉錄網絡的關鍵調控因子。盡管以往的研究表明組蛋白乙酰化在維持胚胎干細胞多能性中起著重要作用，但其調控機制仍然知之甚少。研究表明MOF作為干細胞多能性的關鍵調控因子Nanog的共激活因子介導基因的轉錄激活功能，維持干細胞多能性相關基因以及主要的分化、發育調控基因的表達。MOF不僅具有維持胚胎干細胞的自我更新的能力，也就是自我復制更多胚胎干細胞的能力；同時還確保胚胎干細胞的多能性，即胚胎干細胞正確的分化為體內各種組織細胞的能力。

李相芝教授表示，本研究利用Mof，Pcls轉基因小鼠，基因敲除小鼠闡明組蛋白修飾對基因表達調控的影響；明確組蛋白修飾調控在白血病，乳腺癌等腫瘤的發生發展及侵襲轉移中的作用；并發現新的組蛋白修飾因子，探明組蛋白修飾與DNA甲基化之間相互作用的分子機制，鑒定一些具有潛在臨床應用價值的腫瘤診斷及治療的新的分子靶標；發現針對乳腺癌、白血病等腫瘤的有效治療靶點。為乳腺癌和白血病等腫瘤的預防、診斷、治療提供分子標志及藥物靶標。

一種堅持令人佩服

然而，眾所周知，科研工作是一項長期且艱苦的腦力勞動，沒有人能夠隨隨便便成功，每一個成功者的背后，都有著數不清的汗水和淚水。

在這項成果發表之前，李相芝教授從在日本千葉大學醫學院/理化學研究所免疫與過敏研究中心（RIKEN?RCAI）跟隨著名的表觀遺傳學、發育生物學家古關明彥攻讀博士學位開始，取得博士學位之后在美國密歇根大學病理系跟隨著名的表觀遺傳學家YaliDou教授做博士后研究，到現在十多年間，他一直從事著干細胞、個體發育、腫瘤發生發展的表觀遺傳學調控研究，在表觀遺傳學調控研究方面撒下了辛勤的汗水，積累著豐富經驗的同時也取得了豐碩成果。

近5年來，李相芝教授已在國際權威期刊（CellStemCel，MolecularCel，Mol.CellBiol.，Development，RNA，Epigenetics，Blood等）上發表十余篇高學術水平SCI論文，被引用200余次，尤其分別發表在國際頂級期刊CellStemCel及MolecularCel上的論文受到了國內外的廣泛關注和專家高度評價。

2011年8月，山東大學醫學院從美國密歇根大學引進李相芝博士為齊魯青年學者特聘教授。在談到自己在山東大學工作的情況時，李相芝教授說在山大的一年多時間里，無論是學校領導還是醫學院、細胞生物學研究所的領導都給了他很大的幫助和自由的學術空間。他們“不會過多地限制我該做什么，不會特別看重我是否能在短期內出成果，剛開始我主要是將大量精力放在建設實驗室，培養研究生基本技能，和本科、研究生及留學生教學等方面；同時抽時間憑興趣做一些實驗，雖然取得的成果有限，但過得很充實、很有意義。”

正是這種寬松的環境令李相芝教授的科研工作有了突破性進展，也正是這種學術氛圍，讓李相芝教授能發現令干細胞保持“干性”的關鍵蛋白，也正是這一關鍵蛋白對干細胞治療疾病的潛力的發揮至關重要。

表觀遺傳學研究范文第4篇

關鍵詞 骨髓增生異常綜合征 表觀遺傳學 DNA甲基化 組蛋白去乙酰化

中圖分類號：R979.19 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2013）03-0013-04

Current status of epigenetic targeting treatment of myelodysplastic syndrome

DING Qianqian*， CHEN Qinfen**

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT DNA methylation and histone deacetylation are the important part of epigenetics abnormalities of myelodysplastic syndrome （MDS）. Currently epigenetically active drugs， including DNA methyltransferase inhibitors and histone deacetylase inhibitors， have become a novel targeting epigenetic modifiers therapy in MDS field. This review summarizes the current status of epigenetic treatment of MDS in order to provide reference information for clinical practice.

KEY WORDS myelodysplastic syndrome； epigenetics； DNA methylation； histone deacetylation

表觀遺傳學（epigenetics）是研究基因的核苷酸序列不發生改變、但基因的表達發生了可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。“epigenetics”一詞最早由Waddington于1942年提出[1]，是一種與遺傳學（genetics）相對應的概念，主要研究基因型和表型的關系。Holiday[1]在1987年對表觀遺傳學作出了更為系統的論述，即指“沒有DNA序列變化、但可遺傳的基因表達改變”。表觀遺傳學的分子機制包括DNA甲基化（DNA methylation）、組蛋白修飾（histone modification）、染色質重塑（chromatin remodeling）和RNA干擾（RNA interference）4種。骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一組起源于造血干細胞的異質性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細胞分化及發育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少和造血功能衰竭，可高風險向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）轉化。MDS的發生是一個多因素、多步驟的過程，除有一系列的細胞遺傳學改變外，表觀遺傳學的異常在MDS的發病機制中也起著非常重要的作用。由于表觀遺傳改變具有可逆性，故能逆轉表觀遺傳異常的藥物成為近年MDS治療的新策略[2]。

MDS的表觀遺傳異常主要涉及DNA甲基化和組蛋白去乙酰化（histone deacetylation）等。DNA甲基化由DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase， DNMT）催化；組蛋白乙酰化則受兩種作用相反的酶即組蛋白乙酰轉移酶（histone acetyltransferase， HAT）和組蛋白去乙酰酶（histone deacetylase， HDAC）的調控[3]。抑癌基因的DNA甲基化或組蛋白去乙酰化會導致抑癌基因的靜默，與MDS的發生、發展和預后密切相關。DNMT抑制劑和HDAC抑制劑的臨床應用不僅為MDS治療提供了新的手段，而且也為其他腫瘤的治療提供了借鑒，因為表觀遺傳異常也普遍存在于其他實體或非實體腫瘤中[4]。

1 DNMT抑制劑治療MDS

甲基化異常是最常見、也是目前研究得最多的腫瘤表觀遺傳改變。腫瘤細胞DNA在基因啟動子區域的CpG島的高度甲基化會改變染色質的構象、抑制基因的轉錄，從而使基因表達靜默。迄今為止，美國FDA共批準過兩個具有表觀遺傳療效的藥物用于MDS的治療，它們分別是阿扎胞苷（azacytidine， 即5-氮雜胞苷， 5-AZA）和地西他濱（decitabine， 即5-氮雜-2’-脫氧胞苷， DAC）[5]。這兩個藥物均為核苷類DNMT抑制劑，可通過磷酸化后摻合到基因組DNA中與DNMT形成共價復合物、抑制DNMT與DNA結合而發揮轉甲基活性、最終誘導DNA去甲基化[3，6]。

1.1 5-AZA

5-AZA于1963年被合成，此后曾進行用于治療AML的臨床研究并被證明有效[7]，2004年5月被美國FDA批準用于MDS治療[8]，是第一個靶向表觀遺傳的DNMT抑制劑，批準依據是一項代號為“美國癌癥與白血病研究組B（Cancer and Leukemia Group B， CALGB）9221”的隨機、對照臨床研究數據[8-10]。該研究納入191例《國際預后評分系統（International Prognostic Scoring System， IPSS）》評分為高危、中危-2和中危-1并伴進行性血細胞減少的MDS患者，比較了5-AZA與最佳支持治療（best supportive care， BSC）的療效。結果顯示，接受5-AZA皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重復1個療程治療患者的生活質量明顯改善、輸血需求明顯減少且高危MDS患者向AML轉化或死亡的時間明顯延遲。在另一項代號為“AZA-001”的國際多中心、平行、開放試驗中，358例高危MDS患者被隨機分成5-AZA治療組和傳統治療（BSC、小劑量阿糖胞苷、強誘導化療）組。結果顯示，5-AZA組患者的總生存期明顯改善：5-AZA組和傳統治療組的中位生存期分別為24.5和15個月（p＝0.000 1），2年生存率分別為51%（42.1%～58.8%）和26%（18.7%～34.3%）。5-AZA組的完全緩解率達17%、總有效率為49%，均優于傳統治療組[11]。這些數據表明，5-AZA治療可有效延長高危MDS患者的總生存期及進展至AML或死亡的時間。5-AZA治療也可有效延長老年高危MDS患者的總生存期及進展至AML或死亡的時間[12]。Musto等[13]回顧性分析了74例接受5-AZA治療的低危或中危-1 MDS患者的情況，發現總反應率為45.9%，其中64例患者經4個療程治療后的總反應率為51.6%、中位反應時間為6個月、中位隨訪15個月時的生存率為71.0%，證明5-AZA治療不僅可以延緩高危MDS進展、而且對低危MDS患者也有一定的療效。

美國FDA批準的5-AZA治療方案原為皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重復1個療程，至少連續用4個療程；2007年1月，美國FDA又批準了5-AZA的經靜脈內給藥方案[14]。5-AZA已于2010年被美國國家癌癥綜合網絡發表的《臨床實踐指南》列為對中危-2和高危MDS患者有Ⅰ類證據的優選治療藥物[15]，是中危和高危MDS、尤其是不能耐受化療的老年MDS患者的重要治療選擇。

1.2 DAC

5-AZA是DAC的一種前體藥物。DAC于1964年被合成，在體外的去甲基化作用較5-AZA高30倍以上，最初亦用于AML治療研究[7]。對DAC的研究幾乎與5-AZA同時進行[4]。DAC在高劑量時有細胞毒作用、在低劑量時有去甲基化作用，治療MDS有劑量低和毒性低的優勢[16]。DAC于2006年5月被美國FDA批準用于中危-2和高危MDS治療，是第2個靶向表觀遺傳的DNMT抑制劑，批準依據是一項代號為“NCT 00071799”的在美國和加拿大共22家醫院的臨床中心進行的國際多中心、隨機、對照試驗數據。該試驗納入358例高危MDS患者，結果顯示與BSC組相比，DAC治療組的總緩解率和總改善率明顯更高，且有8%患者的細胞遺傳學改善，說明DAC可以改變MDS的病程[11，17]。2008年9月，中國國家食品與藥品監督管理局也批準DAC用于中危-2和高危MDS治療[18]。

DAC的治療方案有3 d和5 d方案兩種，分別是每8小時經靜脈內輸注（＞3 h）1次15 mg/m2連用3 d、每6周為1個療程和每天經靜脈內輸注（＞1 h）20 mg/m2連用5 d、每4周為1個療程。5 d方案的耐受性和治療反應率均更好，常見不良反應是骨髓抑制、惡心和皮疹等（存在個體差異）。低危MDS患者接受DAC每天皮下注射20 mg/m2連用3 d或每周3次治療也可獲得良好的療效[19]。

2 HDAC抑制劑治療MDS

組蛋白修飾比DNA甲基化復雜得多，包括組蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、糖基化、二磷酸腺苷核糖基化和羰基化等，其中研究得最多的是乙酰化。染色質轉錄狀態依賴于組蛋白編碼，HDAC在染色質構象改變中也起部分作用。組蛋白尾部賴氨酸殘基的局部修飾會影響染色質的構象和轉錄。通常，組蛋白賴氨酸殘基的乙酰化與轉錄激活狀態的染色質（常染色質）相關，而組蛋白的去乙酰化與轉錄失活狀態的染色質（異染色質）相關[20]。組蛋白的磷酸化主要影響信號傳導通路中相關基因的轉錄。組蛋白的乙酰化和磷酸化都是可逆的，但組蛋白的甲基化一直被認為是不可逆的過程。組蛋白甲基化和DNA甲基化會聯合作用和共同參與基因靜默，并通過DNA復制而傳遞下去[21]。鑒于組蛋白乙酰化具有可逆性的特征，目前MDS的表觀遺傳藥物除DNMT抑制劑外還有HDAC抑制劑。

HDAC抑制劑是通過促進腫瘤細胞分化、抑制腫瘤細胞增殖和（或）凋亡、調控細胞周期而使靜默的抑癌基因重新表達的[22-23]。HDAC抑制劑可依化學結構分為4類：①短鏈脂肪酸類物質，如丙戊酸（valproic acid）、丁酸酯類物質；②異羥肟酸（氧肟酸）類物質，如曲古抑菌素A、伏立諾他（vorinostat）、LBH589/LAQ824、PXD101；③環肽類物質，如FK228、縮酚酸肽；④苯甲酰胺類物質，如地那林（tacedinaline）、MS-275[23-25]。20世紀90年代以來，越來越多的HDAC抑制劑被發現及用于血液系統腫瘤和實體瘤的治療研究。新型HDAC抑制劑可在小劑量、低濃度下誘導腫瘤細胞分化和選擇性凋亡，抗腫瘤譜廣且對正常細胞無毒性。其中，丁酸酯類物質是第一類得到驗證的HDAC抑制劑；vorinostat于2006年10月被美國FDA批準用于皮膚T細胞淋巴瘤治療，是第一個被美國FDA批準的HDAC抑制劑[25]。

2001年起，HDAC抑制劑開始被用于MDS治療研究。Kuendgen等[26]用丙戊酸聯合全反式維甲酸治療MDS，低危、中危-1、中危-2和高危MDS組的總反應率分別為8%、11%、22%和50%，治療反應主要見于低危核型組。其他HDAC抑制劑苯丁酸酯（phenylbutyrate）、縮酚酸肽、LBH589、vorinostat和MS-275也在進行治療MDS的Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗，盡管反應率較DNMT抑制劑低，但顯示有良好的安全性[26]。丙戊酸是一種抗癲癇藥，在抗癲癇有效治療濃度時表現出很強的HDAC抑制活性，國內研究也顯示其治療MDS有效[27-28]。

3 表觀遺傳藥物的聯合治療

基于DNA甲基化和組蛋白修飾對抑癌基因靜默的共同作用，推測DNMT抑制劑和HDAC抑制劑聯合應用應有良好的協同作用。近年來進行的DNMT抑制劑5-AZA或DAC聯合HDAC抑制劑丙戊酸或苯丁酸酯治療MDS的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示，總反應率為54%、完全反應率為22%[25]。Gore等[29]發現，在治療的第1個療程就有與治療相關的DNA甲基化逆轉。但也有研究指出，合用丙戊酸并未提高療效。Issa等[30]用DAC聯合或不聯合丙戊酸治療67例MDS和AML患者，發現是否合用丙戊酸對療效沒有顯著影響，推測這可能與DNA高甲基化水平僅部分通過組蛋白去乙酰化而致基因靜默有關。當然，這些臨床試驗的病例數還偏少，最終結論仍待進一步的更大規模的臨床隨機試驗的揭示。

4 結語

作為一種靶向治療手段，表觀遺傳藥物治療MDS這種難治性惡性克隆性疾病有一定的療效和優勢，今后的研究將著重于表觀遺傳藥物的理想劑量及治療方案、表觀遺傳藥物的精確作用機制、是否有可用于預測療效或耐藥的生物標記以及新藥開發等方面。5-AZA的口服前體藥物2’，3’，5’-三乙酰基-5-阿扎胞苷（2’，3’，5’-triacetyl-5-azacitidine， TAC）目前已經完成動物試驗，即將進入臨床試驗。作為5-AZA的前體藥物，持續口服TAC可使患者持續暴露于小劑量、低毒性的5-AZA治療中，有利于延緩DNA低甲基化作用并減緩MDS向AML的進展[31]。

參考文獻

[1] Holliday R. Epigenetics： a historical overview [J]. Epigenetics， 2006， 1（2）： 76-80.

[2] Fathi AT， Abdel-Wahab O. Mutations in epigenetic modifiers in myeloid malignancies and the prospect of novel epigenetic-targeted therapy [J/OL]. Adv Hematol， 2012， 2012： 469592 [2012-05-20]. http：//ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3145345/pdf/AH2012-469592.pdf.

[3] 杜傳清， 毛平. 骨髓增生異常綜合征中表觀遺傳學的研究進展[J]. 國際輸血及血液學雜志， 2011， 34（4）： 352-358.

[4] Garcia-Manero G. Modifying the epigenome as a therapeutic strategy in myelodysplasia [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2007， （1）： 405-411 [2012-05-20]. http：///content/2007/1/405.full.pdf+html.

[5] Blum W. How much？ How frequent？ How long？ A clinical guide to new therapies in myelodysplastic syndromes [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2010， （1）： 314-321 [2012-05-20]. http：///content/2010/1/314.full.pdf+html.

[6] Issa JP， Kantarjian HM. Targeting DNA methylation [J]. Clin Cancer Res， 2009， 15（12）： 3938-3946.

[7] Sekeres MA. Treatment of MDS： something old， something new， something borrowed... [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2009， （1）： 656-663 [2012-05-20]. http：///content/2009/1/656.full.pdf+html.

[8] Kaminskas E， Farrell A， Abraham S， et al. FDA Approval summary： azacitidine for treatment of myelodysplastic syndrome subtypes [J]. Clin Cancer Res， 2005， 11（10）： 3604-3608.

[9] Buckstein R， Yee K， Wells RA， et al. 5-Azacytidine in myelodysplastic syndromes： a clinical practice guideline [J]. Cancer Treat Rev， 2011， 37（2）： 160-167.

[10] G?tze K， Platzbecker U， Giagounidis A， et al. Azacitidine for treatment of patients with myelodysplastic syndromes （MDS）： practical recommendations of the German MDS Study Group [J]. Ann Hematol， 2010， 89（9）： 841-850.

[11] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstrom-Lindberg E， et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes： a randomised， open-label， phase III study [J]. Lancet Oncol， 2009， 10（3）： 223–232.

[12] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstr?m-Lindberg E， et al， Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia [J]. J Clin Oncol， 2010， 28（4）： 562-569.

[13] Musto P， Maurillo L， Spagnoli A， et al. Azacitidine for the treatment of lower risk myelodysplastic syndromes： a retrospective study of 74 patients enrolled in an Italian named patient program [J]. Cancer， 2010， 116（6）： 1485-1494.

[14] 張勇， 陳潔平. 骨髓增生異常綜合征的表觀遺傳治療[J]. 重慶醫學， 2009， 38（23）： 3021-3025.

[15] 劉菲， 徐瑞榮. DNA甲基化與骨髓增生異常綜合征研究進展[J]. 腫瘤學雜志， 2011， 17（5）： 382-384.

[16] 許峰， 李曉. 骨髓增生異常綜合征表觀遺傳學治療進展[J]. 白血病淋巴瘤， 2009， 18（11）： 690-693.

[17] 李莉， 趙維蒞， 沈志祥. MDS的表觀遺傳學異常與治療[J]. 國際輸血及血液學雜志， 2010， 33（3）： 211-215.

[18] 譚昀， 杜熙， 楊薇， 等. 治療骨髓增生異常綜合征新藥——地西他濱[J]. 中國新藥雜志， 2010， 19（2）： 91-94.

[19] 劉真真， 何廣勝. 地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床現狀[J]. 國際輸血及血液學雜志， 2011， 34（5）： 319-322.

[20] Mufti G， List AF， Gore SD， et al. Myelodysplastic syndrome [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2003， （1）： 176-199 [2012-05-20]. http：///content/2003/1/176.full.pdf+html.

[21] 陸嶸， 房靜遠. 表觀遺傳修飾與腫瘤[J]. 生命科學， 2006， 18（1）： 10-14.

[22] Quintás-Cardama A， Santos FP， Garcia-Manero G. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia [J]. Leukemia， 2011， 25（2）： 226-235.

[23] 葉靜嫻， 鹿全意. 組蛋白去乙酰化酶抑制劑治療血液腫瘤研究進展[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2010， 26（10）： 777-780.

[24] 檀瓊， 劉全海. 組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研究進展[J]. 世界臨床藥物， 2010， 31（10）： 616-620.

[25] Stintzing S， Kemmerling R， Kiesslich T， et al. Myelodysplastic syndrome and histone deacetylase inhibitors： “to be or not to be acetylated”？ [J/OL]. J Biomed Biotechnol， 2011， 2011： 214143 [2012-05-20]. http：//ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3100562/pdf/JBB2011-214143.pdf.

[26] Kuendgen A， Strupp C， Aivado M， et al. Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid [J]. Blood， 2004， 104（5）： 1266-1269.

[27] 上官輝， 汪寶貞. 丙戊酸鈉聯合全反式維甲酸治療骨髓增生異常綜合征22例[J]. 白血病淋巴瘤， 2010， 19（9）： 555-557.

[28] 陳寶安， 張波， 李春蕊， 等. 丙戊酸鈉對骨髓增生異常綜合征細胞株SKM-1作用及其機制的研究[J]. 中國實驗血液學雜志， 2010， 18（6）： 1515-1519.

[29] Gore SD， Baylin S， Sugar E， et al. Combined DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibition in the treatment of myeloid neoplasms [J]. Cancer Res， 2006， 66（12）： 6361-6369.

表觀遺傳學研究范文第5篇

不過，你不用擔心啥事兒都在出生前就被注定好了，因為基因并非能“一言而決”。

拉馬克主義的復興

在物種進化論上，一直有兩個山頭：拉馬克主義和達爾文主義。

拉馬克主義認為獲得性遺傳是生物進化的主要動力。比如：長頸鹿的脖子之所以能變得像現在這么長，是因為長頸鹿的先輩為了吃樹頂上的葉子，脖子越伸越長，并通過獲得性遺傳把長脖子傳給了下一代，即“用進廢退”。

達爾文主義則堅持物種是通過生存競爭把不利的基因從物種的基因庫中淘汰，從而達到整體進化的效用的。比如：在長頸鹿這個類群中，既有長脖子的，也有短脖子的。但是長脖子的更容易吃到樹頂的樹葉，其存活和繁衍能力比短脖子的大。天長日久，長脖子的長頸鹿越來越多，于是長頸鹿的脖子就“變長”了，即“優勝劣汰”。

然而，當孟德爾的發現震驚世人后，大家驚覺拉馬克主義的理論經不起孟德爾遺傳學的檢驗。于是，在其后相當長的一段時間內，拉馬克主義對達爾文主義完敗。好在天無絕人之路，漸漸地，科學家發現有些自然界的現象和實驗結果無法用達爾文主義的理論解釋，他們將目光轉向了塵封已久的拉馬克主義。經反復思考、驗證，一種全新的拉馬克主義誕生了，它就是表觀遺傳學。表觀遺傳是指DNA序列不發生變化，但基因表達卻發生了可遺傳的改變。這種改變是細胞內除了遺傳信息以外其他可遺傳物質發生的改變，且能在發育和細胞增殖過程中穩定傳遞。簡而言之，環境可以改變基因。

難以辯駁的證據

當然，單純的理論是無法說服嚴謹的科學家的。隨著與表觀遺傳學有關的研究深入展開，各種有趣的自然證據開始呈現在科學家眼前。

人們所熟悉的蜜蜂即是一個典型事例。當蜂群需要新的蜂后時，它們就隨便挑個幼蟲喂蜂王漿。喝著喝著，工蜂胚子就成了一代蜂后。通過進一步研究發現，蜂王漿中有一種名為10-羥基癸烯酸的脂肪酸，該脂肪酸很可能是組蛋白去乙酰化酶抑制劑。當幼蟲攝入蜂王漿后，體內的DNA胞嘧啶-5-甲基轉移酶3（簡稱Dnmt3）被去除，幼蟲的卵巢組織迅速擴增，通向蜂后寶座之路暢通無阻。

不僅是食物，母體的行為也可能導致表觀遺傳。加拿大的科學家發現，有一些母鼠會表現出高層次的育兒行為，比如舔舔幼崽，為它們梳理毛發。可另一些母鼠卻沒有那么“慈祥”或者很少展現這種母愛。那些經“慈愛”的母鼠照料過的幼鼠長大后，表現出了強大的好奇心和探索精神，而沒能攤上一個“好母親”的幼鼠長大以后往往對陌生環境充滿警懼。有趣的是，如果把一些“懶惰母親”的后代送到“勤勞母親”身邊撫養，這些幼鼠長大后也具備“養母”子女的特質。進一步研究發現，“懶惰母親”的孩子在一個編碼糖皮質激素受體的基因的調節序列上，有更多的DNA產生了甲基化修飾。這種過多的甲基化修飾，減少了皮質醇的生產，加劇了幼鼠對壓力的反應，使得它們更加焦慮和恐懼。

類似的證據還有不少，很多植物在表觀遺傳方面甚至表現得更為突出。為了更具有說服力，不少科學家將眼光轉向了人類自身。

令人驚奇的研究

近年來，隨著研究的深入，科學家在人體多個領域發現了表觀遺傳的現象。

一項針對羅馬尼亞孤兒院的長期追蹤研究指出，孩童時期的壓力，會反映在他們的DNA中。在公立孤兒院中長大的小孩和在領養家庭長大的小孩相比，染色體末端的端粒較短。該研究追蹤了136名6~30個月大的孤兒，其中隨機的一半孤兒被安排到領養家庭，另一半則留在孤兒院。科學家在他們6歲后收集了DNA樣本，并測量端粒長度。結果顯示，孤兒在4歲半前，如果有較多時間生活在孤兒院中，則端粒長度較短。如今人們已知，端粒長短與人的壽命、糖尿病和老年癡呆癥密切相關。看來，孩童時期的壓力竟能影響人的一生！

還有科學家發現，美國和英國的孕婦普遍采用的低糖高蛋白飲食法很可能是導致兩國孩子肥胖的“禍首”，因為這種飲食法向胎兒發送了“饑餓”的信號，而孩子出生后卻發現這個世界并不缺少食物。對數百名孕婦及其孩子的跟蹤研究顯示，采用低糖高蛋白飲食法的孕婦的孩子體內名為RXRα的基因甲基化程度更高，脂肪比例也更高。