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簡(jiǎn)述基因治療的策略范文第1篇

關(guān)鍵詞：癌癥；新靶點(diǎn)；端粒酶；甲基轉(zhuǎn)移酶；缺氧誘導(dǎo)因子；基質(zhì)金屬蛋白酶；多靶點(diǎn)藥物

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂速度高于正常細(xì)胞，且往往可轉(zhuǎn)移到其他組織。據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，2007年全球新確診的腫瘤患者多達(dá)1200萬(wàn)人，而過(guò)去幾年來(lái)全球每年死于癌癥的患者高達(dá)700萬(wàn)人以上。這一數(shù)字已與死于急性心血管病的人數(shù)非常接近。超過(guò)70%的癌癥死亡發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家，預(yù)計(jì)到2080年將有1200萬(wàn)人死于癌癥。中國(guó)衛(wèi)生部的統(tǒng)計(jì)資料顯示：目前中國(guó)每年新生腫瘤患者總數(shù)約2127萬(wàn)人左右，其中，惡性腫瘤現(xiàn)有患者約148.5萬(wàn)左右[1]。目前，由于對(duì)腫瘤特性及化療藥相互作用的了解，化療已變成標(biāo)準(zhǔn)療法，單用或者與其他方法聯(lián)用，但是化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損害正常細(xì)胞和免疫細(xì)胞。因此，患者治療中普遍會(huì)有惡心、嘔吐、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少等副作用。至今為止，幾乎對(duì)癌癥的治療幾乎沒(méi)有很好的方法，所以加快研發(fā)抗腫瘤效果更好的新藥也是刻不容緩。

這些年來(lái)，抗腫瘤藥物關(guān)注的靶標(biāo)大多集中于把腫瘤細(xì)胞殺死，但部分未殺死的細(xì)胞和幾乎難以殺死的腫瘤"干細(xì)胞"（或者稱為腫瘤起始細(xì)胞）仍舊存活，這些細(xì)胞會(huì)在傳統(tǒng)治療后，再次轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤導(dǎo)致抗腫瘤化療藥物，對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。如何將這部分癌細(xì)胞殺死是治療癌癥的一大難關(guān)。近年來(lái)，人們對(duì)于根據(jù)腫瘤的特異性靶點(diǎn)而研發(fā)的抗腫瘤藥物已逐漸普遍關(guān)注，因?yàn)檫@類藥選擇性高、毒性低。本文就端粒酶、甲基轉(zhuǎn)移酶及缺氧誘導(dǎo)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等幾個(gè)抗腫瘤新靶點(diǎn)和目前研究較多的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物做一簡(jiǎn)述。

1 端粒酶

端粒酶由人端粒酶模板RNA（hTR）、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）和端粒酶相關(guān)蛋白組成。端粒是細(xì)胞必需的遺傳組分，它的主要功能為自身的模板功能和斷端修復(fù)功能，通過(guò)端粒酶的作用使端粒的長(zhǎng)度維持不變，補(bǔ)償染色體末端遺傳信息的丟失，細(xì)胞因此獲得永生化。惡性腫瘤細(xì)胞中染色體的端粒和端粒酶的活性均明顯高于正常體細(xì)胞。因此，在正常細(xì)胞到腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)變中，端粒酶是關(guān)鍵性物質(zhì)，是進(jìn)行抗腫瘤治療的新的重要靶點(diǎn)，為腫瘤治療開(kāi)辟了一條新的思路[2]。

1.1 端粒酶與腫瘤 在癌細(xì)胞的無(wú)線增值中，端粒酶的研究與其之間存在著何種關(guān)系？Harley在很早以前就提出了"端粒-端粒酶"假說(shuō)。他認(rèn)為：由于端粒酶缺乏活性，隨著不斷進(jìn)行的二倍體細(xì)胞有絲分裂，端粒的長(zhǎng)短則會(huì)發(fā)生不斷縮短，當(dāng)其縮短到一定程度，則會(huì)觸發(fā)某種信號(hào)，從而在檢查點(diǎn)（check point）對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行阻斷，細(xì)胞從細(xì)胞周期退出后發(fā)生衰死。但其中在次階段有少數(shù)細(xì)胞端粒酶活性由于受到某種因素的影響而被激活，從而使其能夠在一定長(zhǎng)度上得到維持并不再縮短，從而使染色體得到問(wèn)題，細(xì)胞因此也逃過(guò)死亡轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)限增殖的"永生性細(xì)胞"。目前，已經(jīng)越來(lái)越多的事實(shí)對(duì)這一假說(shuō)進(jìn)行證實(shí)，人們對(duì)一些正常人體組織及幾百個(gè)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，人原發(fā)腫瘤和腫瘤細(xì)胞系中大約有80%～90%以上均能有端粒酶活性檢測(cè)出，如肉瘤、肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌等組織中，而在正常人體組織中則不能表達(dá)（在人造血干細(xì)胞、一些淋巴細(xì)胞核生殖細(xì)胞中除外），提示端粒酶在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中具有至關(guān)重要的作用，可能屬于一個(gè)廣泛的腫瘤標(biāo)志。所以端粒酶活性顯然是惡性腫瘤的一種標(biāo)志。

1.2端粒酶與腫瘤治療 在端粒酶活性抑制中將端粒酶作為一個(gè)有用的靶點(diǎn)，使用反義核酶和寡核苷酸進(jìn)行。由于hTR亞單位的RNA模板序列在端粒末端能夠有效粘合，而寡聚物抑制劑可以與其天然的雜交。最近，在抗端粒酶途徑中也將其hTERT亞基作為靶點(diǎn)，這是由于hTERT的mRNA其二級(jí)結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，hTERT被認(rèn)為是一個(gè)相比hTR而言，更具挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)[3]。在腫瘤抑制中，針對(duì)端粒酶的靶點(diǎn)[4]包括以下幾個(gè)：①以人類逆轉(zhuǎn)錄酶為靶點(diǎn)；②以鳥(niǎo)嘌呤四聯(lián)體為靶點(diǎn)；③染色體轉(zhuǎn)移和細(xì)胞融合的方法；④以小分子逆轉(zhuǎn)錄酶為靶點(diǎn)。

抗腫瘤治療以端粒酶為靶點(diǎn)，主要通過(guò)以下方法：①核酶：核酶[5]是一種具有核酸內(nèi)切酶催化活性的反義RNA，其與RNA結(jié)合時(shí)可以以序列特異性方式，同時(shí)對(duì)RNA進(jìn)行切割，從而使具有的生物學(xué)功能市區(qū)；②基因療法：反義核苷酸是根據(jù)端粒酶RNA模板序列而進(jìn)行設(shè)計(jì)，其可通過(guò)對(duì)模板作用進(jìn)行阻斷，從而達(dá)到對(duì)端粒酶合成端粒序列進(jìn)行抑制的目的，如Geron公司研發(fā)生產(chǎn)的GRN163L（Imetelstat），其正屬于一種小分子端粒酶抑制劑，它是一種脂肪修飾的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌，通過(guò)與模板端粒酶RNA（hTR）之間的互補(bǔ)，目前臨床中ⅢB和Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌采用該藥與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合用藥進(jìn)行治療的試驗(yàn)已進(jìn)入Ⅱ期；③誘導(dǎo)分化藥物[6]：端粒酶活性在正常細(xì)胞向成熟體細(xì)胞分化后會(huì)受到抑制，但是當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變后，其活性則被重新激活，通過(guò)此可提示端粒酶的活性可能受到誘導(dǎo)分化的抑制；④逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：端粒酶屬于一種逆轉(zhuǎn)錄酶，因此端粒酶活性能夠受到逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抑制，這為端粒抑制劑的設(shè)計(jì)提供了新的研究思路。

但在其靶向研究中尚存在許多有待解決的問(wèn)題[7]：①腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是由于多因素、多途徑引發(fā)的，端粒酶活性通過(guò)反義寡聚核苷酸來(lái)進(jìn)行抑制，可能會(huì)使其他非端粒酶途徑受到激活，從而導(dǎo)致腫瘤對(duì)此方法產(chǎn)生耐受；②由于采用反義寡聚核苷酸需要大劑量且反復(fù)使用，同時(shí)加之對(duì)其化學(xué)修飾，從而導(dǎo)致其對(duì)組織和正常細(xì)胞的毒副作用難以控制；③端粒酶在人體某些組織干細(xì)胞、生殖干細(xì)胞、造血干細(xì)胞都有表達(dá)，端粒酶抑制劑如果作用于腫瘤細(xì)胞是否會(huì)對(duì)這些細(xì)胞產(chǎn)生毒性。

2 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶

DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methytransferase，DNMT）是生物有機(jī)體內(nèi)普遍存在的一種重要酶類，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為甲基供體，將其甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸（CpG islands）的胞嘧啶5位碳原子上的過(guò)程，在基因表達(dá)及動(dòng)物生長(zhǎng)、發(fā)育中起著重要的調(diào)控作用；同時(shí)，又能催化多種生理過(guò)程中間產(chǎn)物的甲基化進(jìn)而合成或降解生理活性物質(zhì)[8]。在細(xì)胞的分裂與分化中甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶占據(jù)著重要地位，一旦其發(fā)生異常，則會(huì)細(xì)胞的分裂與分化造成重大的決定性影響，而癌癥則正是由于這些酶發(fā)生異常而引發(fā)的結(jié)果。復(fù)制母細(xì)胞DNA的甲基分布是正常的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶所具有的只要功能，但是在發(fā)生癌變的細(xì)胞中，其DNA甲基轉(zhuǎn)移酶由于活性異常活躍，由此新增的過(guò)度甲基化隨處可見(jiàn)，而過(guò)度甲基則通常是導(dǎo)致DNA修復(fù)酶基因和抑癌基因無(wú)法表達(dá)的原因，或者就成為突變發(fā)生的熱點(diǎn)；異常DNA甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶也有可能使導(dǎo)致基因擴(kuò)增的原因，而若為多藥耐藥基因?yàn)閿U(kuò)張的基因，由此則導(dǎo)致癌細(xì)胞具有多藥耐藥的危險(xiǎn)。因此，異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶在癌細(xì)胞的惡化和耐藥的形成與異常具有重要影響作用。如果用細(xì)胞毒藥物對(duì)DNA的合成進(jìn)行抑制，則會(huì)導(dǎo)致DNA的過(guò)度甲基化變得更為嚴(yán)重，由此而引發(fā)的后果也更為頻繁[9]。

2.1甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶的作用機(jī)制 甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶是由MAT-MT-SAHH三成員構(gòu)成。外來(lái)的促進(jìn)因素能夠?qū)φ＜?xì)胞甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶的活性進(jìn)行完全控制，如選用固醇激素靶細(xì)胞，其受體是SAHH，當(dāng)存在固醇激素時(shí)，固醇激素首先結(jié)合的是SAHH，然后促使SAHH與MT結(jié)合成雙酶體，最后MAT再與雙酶體二者發(fā)生結(jié)合成為三酶體。三酶體的結(jié)合中甲硫丁氨酸與ATP起到有效的結(jié)合作用，通過(guò)這三種酶共同所結(jié)合而成的復(fù)合酶才能夠使甲基轉(zhuǎn)移的活性得到有效發(fā)揮，由此使酶的穩(wěn)定得到有效保證（如圖1）。固醇激素的周期性高低在正常生理調(diào)節(jié)下，結(jié)果是激素靶的干細(xì)胞轉(zhuǎn)動(dòng)于分裂與分化之間，但若固醇激素消失，則MT-SAHH雙酶體也會(huì)分離，，MT成單時(shí)則變得很不穩(wěn)定，會(huì)受到蛋白酶的立即分解，從而轉(zhuǎn)變?yōu)楹怂岱纸饷福纱硕鴮?dǎo)致細(xì)胞受到傷害而凋亡，核酸分解酶本身也有可能是參與細(xì)胞凋亡的因素。總之，正常細(xì)胞的分裂、分化和凋亡完全操控于外來(lái)的生長(zhǎng)素。

2.2 甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶與腫瘤 癌細(xì)胞自行產(chǎn)生一特異癌蛋白質(zhì)與MAT和SAHH結(jié)合時(shí)發(fā)生癌細(xì)胞甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶的異常，其結(jié)果會(huì)導(dǎo)致復(fù)合酶活性特別強(qiáng)，并非常未定，由此癌細(xì)胞的調(diào)節(jié)分化功能則丟失。細(xì)胞若想發(fā)生分解則必須具有缺鉀基核酸的合成，使與分化有關(guān)的基因能夠得以表達(dá)。特異癌蛋白質(zhì)與MAT和SAHH發(fā)生結(jié)合以后會(huì)導(dǎo)致酶的動(dòng)力性質(zhì)發(fā)生改變。所有可以讓異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶恢復(fù)正常酶的動(dòng)力性質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)均屬于很好的分化誘導(dǎo)劑。有效調(diào)節(jié)復(fù)合酶活性和穩(wěn)定性是特異性癌蛋白所存在的主要功能。研究發(fā)現(xiàn)，異癌蛋白質(zhì)的功能通過(guò)分化誘導(dǎo)劑抵消中采用MAT的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑具有重要作用，因此MAT的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑也叫分化幫助劑。很顯然，SAHH的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑也具有同樣的功效。雖然甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑其本身并不屬于很好的分化誘導(dǎo)劑，但通過(guò)這些抑制劑的幫助，能夠?qū)S甲酸的誘導(dǎo)分化起到很強(qiáng)的促進(jìn)作用。相比兩種單獨(dú)用藥，采用這種促進(jìn)作用效果更高，是一種協(xié)同作用。

2.3 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 已發(fā)現(xiàn)的DNMT有以下5種：DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L，其中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b這3種與NA甲基化存在著密切聯(lián)系。DNMT1主要功效是對(duì)現(xiàn)存于體內(nèi)的DNA甲基化模式進(jìn)行維持，即在新合成的螺旋蛋白上復(fù)制母體的DNA甲基化模式，而DNMT3a和DNMT3b則可能是胚胎的早期發(fā)育過(guò)程中建立起DNA甲基化的模式。雖然目前對(duì)于這些酶的生物機(jī)制仍然不是完全清楚，但是這些酶在大部分的腫瘤細(xì)胞中均存在著異常過(guò)度表達(dá)。因此，通過(guò)對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性的抑制，通過(guò)對(duì)DNA的高度甲基化的阻斷來(lái)將腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制或殺死，這一思路，在科研工作者中已經(jīng)收到越來(lái)越多的重視，在藥物化學(xué)研究中對(duì)于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的研究已成為目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前，較多的DNMT抑制劑正在研究開(kāi)發(fā)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為核苷及非核苷兩大類。核苷類似物主要主要包含阿扎胞苷的脫氧核糖類似物和胞嘧啶核苷衍生物。在DNA復(fù)制過(guò)程中核苷類DNMT抑制劑可以摻入DNA，然后受到DNA甲基轉(zhuǎn)移酶識(shí)別，通過(guò)與DNMT半胱氨酸殘基上的巰基共價(jià)結(jié)合由此而達(dá)到使酶失活的目的。因核苷類DNMT抑制劑存在著固有的細(xì)胞毒作用，而非共價(jià)結(jié)合的非核苷類DNMT抑制劑具有較高的特異性，能夠?qū)NMT的活性部位進(jìn)行直接阻斷，由此使核苷類DNMT抑制劑與酶二者之間的共價(jià)結(jié)合所引起的的毒副作用得到有效避免。因此，目前非核苷類DNMT抑制劑的開(kāi)發(fā)是人們研究的重點(diǎn)。

3 缺氧誘導(dǎo)因子

腫瘤組織大部分區(qū)域氧濃度由于受到新生血管不規(guī)則和腫瘤組織生長(zhǎng)迅速等因素的影響，相比正常組織氧濃度而言更為低，即處于缺氧狀態(tài)。缺氧是包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病的重要特征，與腫瘤遷移、良性腫瘤向惡性腫瘤進(jìn)展、腫瘤耐受化療和放療等有著密切聯(lián)系，造成患者治療難度進(jìn)一步增加，預(yù)后效果差。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的缺氧環(huán)境有效的利用，有選擇性的進(jìn)行殺滅和抑制其生長(zhǎng)，是治療的新思路。

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），在缺氧誘導(dǎo)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛表達(dá)，為缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子。HIF有3種亞型，分別是HIF-1、HIF-2及HIF-3，且HIF-1、HIF-2和HIF-3含有相同的HIF-1β亞基，是均具有堿性螺旋-環(huán)-螺旋。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF的功能亞基，具有生物活性，均含有獨(dú)特的氧依賴降解區(qū)（ODDD），是惟一可接受氧濃度變化調(diào)控的亞單位，決定著HIF的活性。

3.1 HIF-1與腫瘤 HIF-1是真核細(xì)胞在缺氧條件下進(jìn)行代謝調(diào)控的關(guān)鍵因子，控制眾多基因的表達(dá)，影響氧的轉(zhuǎn)運(yùn)、糖攝取、糖酵解和血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下生長(zhǎng)、遷移等。HIF-1還可以通過(guò)激活B細(xì)胞慢性淋巴性白細(xì)胞/淋巴瘤家族成員如BCL 2等的轉(zhuǎn)錄或增加p53基因產(chǎn)物的穩(wěn)定性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。下調(diào)HIF-1水平可以作為腫瘤治療手段。由于細(xì)胞內(nèi)對(duì)HIF-1的調(diào)控主要通過(guò)其α亞基進(jìn)行，因此HIF-1α抑制劑成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。

3.2 HIF-1α抑制劑 近年來(lái)作用于HIF-1通路不同位點(diǎn)上的抑制劑大部分已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。這些抑制劑具有的共同點(diǎn)是能夠使細(xì)胞內(nèi)HIF-1α水平得到降低，對(duì)HIF-1所調(diào)控的基因的表達(dá)進(jìn)行有效抑制，如VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），在動(dòng)物模型中可以阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在抗腫瘤治療中采用腫瘤缺氧的微環(huán)境，由于其容易產(chǎn)生放化療耐受性，因此治療效果較差。而根據(jù)二者之間存在的氧濃度差異，有可能有較好選擇性的藥物能夠得到開(kāi)發(fā)[10]。但是，HIF-1的研究目前仍然處于起始階段，由于其能夠?qū)δ[瘤發(fā)生、侵襲、存活、耐藥性等方面起到有效的作用，因此HIF-1有希望可以在抗腫瘤化學(xué)治療中成為新一代的藥物靶點(diǎn)。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶

4.1 基質(zhì)金屬蛋白酶與腫瘤 癌細(xì)胞通過(guò)局部腫瘤生長(zhǎng)并轉(zhuǎn)移到體內(nèi)的不同組織器官而損害人體。腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程從破壞基底膜開(kāi)始，癌細(xì)胞穿越基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的間質(zhì)進(jìn)入體循環(huán)；穿透其他組織的血管壁內(nèi)皮細(xì)胞，并再次侵入基底膜，增生為新的腫瘤；同時(shí)補(bǔ)充生成新血管以維持其進(jìn)一步增殖。組織間隙的基質(zhì)含有許多蛋白質(zhì)：膠原蛋白、蛋白多糖、明膠、層粘連蛋白和纖維結(jié)合素等。涉及降解作用的酶有絲氨酸蛋白酶、氨基丁二酰基蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和基質(zhì)金屬酶（MMP）。

基質(zhì)金屬酶（MMP），是一類能水解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白裂解酶，細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白成分幾乎都能夠受到其降解，使腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障受到破壞，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中具有至關(guān)重要的作用。

在癌癥的生物學(xué)行為中，MMPs具有關(guān)鍵性作用。其造成癌細(xì)胞發(fā)生增長(zhǎng)及擴(kuò)散主要可分為下面3個(gè)過(guò)程：①發(fā)病：MMPs使健康組織的基質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生分解，從而使腫瘤發(fā)生增生。②轉(zhuǎn)移：MMPs能夠造成組織結(jié)構(gòu)松弛，從而更利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，同時(shí)組織的自我分解液使MMPs釋放得到進(jìn)一步促進(jìn)，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤增生的發(fā)生；③血管生成：MMPs在胞外基質(zhì)降解的同時(shí)能夠有效的幫助新血管生長(zhǎng)，為其提供必需的空間。

4.2 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 MMPs抑制劑主要包含天然和人工合成兩大類；天然抑制劑有金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP） 和α-巨球蛋白（α-macroglobulin） 。其中前者研究較多。而人工合成抑制劑由于其具有可批量生產(chǎn)，同時(shí)能夠?qū)δ[瘤侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)行有效抑制的優(yōu)點(diǎn)，目前在抗癌藥物的研究中已經(jīng)成為一個(gè)新熱點(diǎn)。最早合成并應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的MMPs 抑制劑是由國(guó)生物技術(shù)公司開(kāi)發(fā)的Batimastat （BB-94），其分子量為474，是一種異羥肟酸衍生物，其與作用底物肽鏈具有相似結(jié)構(gòu)，能夠?qū)Χ喾NMMPs 活性進(jìn)行顯著抑制。BB-94不僅可以對(duì)轉(zhuǎn)移灶的克隆形成進(jìn)行有效抑制，同時(shí)對(duì)于原位實(shí)體瘤的生成也能夠有效限制，這一作用與該化合物抑制腫瘤細(xì)胞利用金屬蛋白酶進(jìn)行侵襲性生長(zhǎng)和抑制腫瘤的血管生成有關(guān)。MMPs抑制劑正被開(kāi)發(fā)為一種新型的抗腫瘤血管生成劑，如英國(guó)生物技術(shù)公司開(kāi)發(fā)的Batimastat（BB-94）以及Entremed 公司的Endostatin、angiostatin均已經(jīng)受到公眾注意，預(yù)計(jì)MMPs 抑制劑與多種標(biāo)準(zhǔn)的癌癥療法結(jié)合使用將比僅使用單一制劑更為有效。

5 多靶點(diǎn)藥物

隨著蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）和基因組學(xué)（genomics）等學(xué)科的發(fā)展，人們對(duì)于藥物在體內(nèi)作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)已逐漸從細(xì)胞水平深入到分子水平。許多選擇性作用于特殊靶點(diǎn)的藥物也不斷被發(fā)現(xiàn)。但對(duì)于某些復(fù)雜疾病如癌癥、高血壓等，單一靶點(diǎn)的藥物通常很難達(dá)到預(yù)期治療效果甚至?xí)霈F(xiàn)不良反應(yīng)，而將幾種不同單一靶點(diǎn)藥物聯(lián)用或選擇使用作用于多個(gè)分子靶標(biāo)的"多靶點(diǎn)"藥物治療復(fù)雜疾病時(shí)則會(huì)有較佳療效。

多靶點(diǎn)藥物的研究尤其適用于腫瘤治療。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內(nèi)外因素相互作用的復(fù)雜過(guò)程，且多數(shù)腫瘤有4～7個(gè)獨(dú)立的突變位點(diǎn)，因此需要多靶點(diǎn)治療來(lái)確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。

6 結(jié)語(yǔ)

端粒酶活性是惡性腫瘤的一種標(biāo)志，也是一個(gè)有用的靶點(diǎn)，以端粒酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療主要有四種；癌細(xì)胞異癌蛋白質(zhì)與甲基復(fù)合酶結(jié)合，使復(fù)合酶變成非常穩(wěn)定、活性特別強(qiáng)，能夠使異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶恢復(fù)正常酶的動(dòng)力性質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)都可以很好的誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化；缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑可以降低細(xì)胞內(nèi)HIF-1α水平，抑制HIF-1所調(diào)控的基因的表達(dá)，如VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），從而阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；基質(zhì)金屬酶能降解細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白成分，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，另外多靶點(diǎn)藥物的研究尤其適用于腫瘤治療，能確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。

全球抗腫瘤靶向小分子化學(xué)藥物是進(jìn)入新世紀(jì)后上市的品種，其作用機(jī)制、多靶點(diǎn)的擴(kuò)展和安全性仍在臨床探索之中。相信隨著對(duì)各種重大疾病的深入認(rèn)識(shí)，隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，以后會(huì)有越來(lái)越多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，加速靶向藥物的發(fā)展，為腫瘤的治療提供新的途徑，抗腫瘤藥物的新靶點(diǎn)研究前景將變得更加寬廣，開(kāi)發(fā)出效果更好的抗腫瘤新藥，使人類征服癌癥不再遙不可及，不再是天方夜譚。

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