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關鍵詞:肺結核;妊娠期;藥學監護
結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染病,可侵及多種臟器,以肺部結核感染最為常見。世界衛生組織(World Health Organization, WHO)2013年統計數據表明中國的結核病病例總數僅次于印度位居世界第二,疫情嚴重情況不容忽視[1]。而妊娠合并肺結核是值得臨床注意的問題,據報道妊娠合并肺結核大約占妊娠婦女的2%-7%。由于妊娠期患者的特殊性,妊娠合并肺結核患者的不良反應是臨床的難題,尤其是結核藥的肝毒性。本文中筆者就妊娠合并肺結核患者治療過程中保肝治療的藥學監護體會進行探討。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇2013年1月-2014年7月臨床藥師在重癥監護室開展藥學監護的妊娠合并肺結核患者9例,包括早孕1例,中孕5例,晚孕3例。
1.2 方法
在對每位妊娠合并肺結核患者開展藥學監護的過程中,結合患者的情況確定藥物治療方案、藥學監護計劃和干預措施,其中藥學監護計劃包括合理選藥、藥物療效、給藥劑量和途徑、藥物療程、不良反應和藥物相互作用,并建立藥歷。
2 藥學監護
2.1 藥學監護計劃
妊娠合并肺結核患者的藥學監護主要涉及保肝藥物的有效性、合理性和妊娠期用藥安全性等問題。
2.2 藥學監護要點
2.2.1 保肝藥的選擇
據文獻報道我國引起藥物性肝損傷最常見的原因是抗結核藥物[2],因此結核病患者服用抗結核藥時出現的肝損傷需要停用肝毒性較大的藥物并選擇適當的保肝藥物,而目前對保肝藥在妊娠期婦女中的應用研究較少。根據藥品說明書,常用的保肝藥物在妊娠期婦女中的使用情況見表1。
表1常見保肝藥物藥品說明書中關于妊娠期婦女用藥內容的標注情況
*注:賽諾菲安萬特制藥有限公司的多烯磷脂酰膽堿注射液(商品名:易善復)說明書中孕婦應慎用本品,而成都天臺山制藥有限公司的多烯磷脂酰膽堿注射液(商品名:天興)說明書中孕婦使用參見“用法用量”。
實例分析:患者,23歲,因咳嗽、咳痰3+月,胸悶、氣促、腹痛1周入院。查體:患者營養差,慢性病容,精神差,皮膚色澤正常,未見黃染、皮疹、皮下出血,皮膚溫度適中,彈性正常,未見水腫、肝掌、蜘蛛痣,鞏膜未見黃染。輔查:丙氨酸氨基轉移酶 59U/L,門冬氨酸氨基轉移酶 34U/L,總膽紅素 11.6umol/L。主要診斷:1.肺炎2.繼發性肺結核初治?3.G2P0 30+6周孕宮內單活胎4.肝功異常。
臨床藥師分析認為:患者目前診斷為肺結核,需要使用抗結核藥物,而患者入院時肝功輕度異常,抗結核藥物可選用對肝功影響較小的異煙肼/利福平/乙胺丁醇,保肝藥可選用對妊娠期相對較安全的肝細胞膜修復劑多烯磷脂酰膽堿注射液,但由于多烯磷脂酰膽堿注射液中含有輔料苯甲醇,可透過胎盤進入胎兒循環,引起胎兒出生后發生喘息綜合征,可在患者臨產時應暫停使用該藥,從而避免胎兒娩出后苯甲醇血藥濃度過高引起不良反應。醫生采納建議,使用多烯磷脂酰膽堿注射液465mg qd并三天監測一次肝功。患者在使用抗結核藥物和保肝藥物6天后,復查肝功丙氨酸氨基轉移酶 66U/L,門冬氨酸氨基轉移酶 95U/L,臨床醫師認為患者轉氨酶較前升高,可能是抗結核藥物的肝損傷作用,目前可暫不調整抗結核藥物,加用異甘草酸鎂注射液150mg qd加強保肝治療。臨床藥師分析后認為異甘草酸鎂在妊娠期婦女中的安全性尚不明確,但由于其具有水鈉潴留的不良反應,且該患者處于妊娠晚期,為保證用藥安全,應每日監測患者血壓。調整藥物后患者肝功逐漸恢復正常,于17天后出院,出院4天后順產一女,新生兒除早產體重較輕未見其他明顯異常。
2.3 患者教育
臨床藥師對重癥監護室患者的用藥教育主要集中在出院帶藥用藥教育上,主要包括的藥物有抗結核藥物、抗感染藥物和保肝藥。用藥教育的內容有:藥理作用、用法用量、可能出現的不良反應及注意事項等。做患者用藥教育時注意使用通俗易懂的語言,盡量減少專業術語的使用。
實例分析:患者 出院診斷:1.肺炎2.繼發性肺結核初治?3.右側胸腔積液性質待定:結核性?4.腋窩淋巴結結核?5.G2P0 33+6周孕宮內單活胎6.肝功異常7.電解質紊亂:低鈉血癥8.中度貧血。出院帶藥異煙肼片0.3g qd、利福平膠囊0.45g qd、乙胺丁醇片0.75g qd、多烯磷脂酰膽堿膠囊456mg tid。
臨床藥師用藥教育:1.異煙肼片:本藥為一種抗結核藥物,每日一次,每次三片,不可用牛奶送服,服藥期間避免食用海魚、奶酪等食物。2.利福平膠囊:本藥為一種抗結核藥物,每日一次,每次三粒,空腹清水送服。服藥期間可能造成尿液、淚液、汗液紅染,屬于正常情況無須停藥。3.乙胺丁醇片:本藥為一種抗結核藥物,每日一次,每次三片。若出現視力異常及時就醫。4.多烯磷脂酰膽堿膠囊:本藥為一種保肝藥物,每日三次,每次兩粒,飯后用大量液體整粒送服,一周后復查肝功。
2.4 效果評價
2013年1月-2014年7月臨床藥師在重癥監護室開展藥學監護的妊娠合并肺結核患者共9例。其中3例晚孕婦女均順利生產,產婦生命體征平穩,新生兒未見明顯異常;5例中孕婦女因病情過重引產2例,癥狀好轉出院3例;1例早孕婦女癥狀好轉后轉出重癥監護室。
3 討論
妊娠合并肺結核在妊娠婦女中較為常見,其原因主要是妊娠期孕產婦體內發生代謝改變,從而降低了免疫力,有利于結核桿菌的生長和繁殖[3]。妊娠合并肺結核的主要特點有:⑴肺結核好發于妊娠早期;⑵結核分枝桿菌易播散從而引起肺外結核;⑶由于妊娠期婦女多放棄胸片檢查因此誤診率和延誤率較高;⑷肺結核導致胎兒早產率和死亡率較高。另外妊娠期患者的用藥也是一大難題,對于妊娠期患者,臨床藥師可通過查詢FDA妊娠分類、藥品說明書和搜索相關文獻等方法協助臨床醫師選擇合理、安全、有效的治療藥物,同時應加強藥學監護,保證妊娠期婦女用藥的安全有效,提高胎兒存活率,降低致畸的可能性。
參考文獻:
[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2013[EB/OL]. http://who.int/tb/publications/global_report/zh/,2013
1臨床資料
1.1一般資料收集本院2005~2006年8例已確診的妊娠結核病,年齡23~34歲。繼發型肺結核6例,血行播散肺結核1例,結核性腹膜炎1例,結核性胸膜炎2例,結核性腦膜炎1例。其中1例繼發型肺結核同時存在結核性胸膜炎,腦膜炎,腹膜炎。
1.2臨床表現咳嗽,咳痰5例,發熱4例,腹瀉1例,胸悶,胸痛1例,咯血1例。
體征:①未見明顯陽性體征1例;②頸抵抗感1例;③呼吸音低或消失3例;④腹部壓痛,無反跳痛1例;⑤巴氏征陽性1例。
1.3影像學表現胸部CT示肺內有活動性病灶6例,片狀浸潤影4例,空洞3例,雙肺粟粒結節1例,胸膜肥厚或胸腔積液2例。
1.4細菌學依據8例中2例痰中找到抗酸桿菌。
1.5生化檢查腹腔積液,胸腔積液,腦脊液生化,常規檢查支持結核性改變。
1.6B超檢查B超示1例大量腹腔積液,1例胸腔積液,1例少量胸腔積液,以胸膜肥厚為主。
1.7PPD試驗一般陽性4例,強陽性2例,弱陽性1例,陰性1例。
2結果
8例患者中7例為初治,1例為初次復治。7例終止妊娠,1例維持妊娠。7例要求終止妊娠:合并結核性腦膜炎2HRSEZ/2HRZE/20HRE,合并結核性腹膜炎3HRZE/15HRE,單純繼發型肺結核或結核性胸膜炎2HRZE/10HRE。1例維持妊娠的為妊娠5個月的血行播散肺結核3HRZE/15HRE。8例患者6例規范治療后治愈,1例門診抗癆治療隨訪,1例失訪。
3討論
SLE是臨床上較為常見的一種慢性自身免疫性病癥,主要表現為全身性多臟器、系統功能損害癥狀。近年來,隨著臨床診療技術的發作,SLE的預后得到大幅改善,但是因激素、免疫抑制劑等藥物的大量應用[1],導致患者機體特異、非特異免疫功能減弱,容易繼發病毒、細菌、真菌等感染。而結核桿菌就是最為常見的一種。在應用激素治療下,SLE合并結核病的臨床表現、特點因個體免疫情況而有所差異。臨床癥狀不典型,和SLE本身情況難易鑒別,而易出現誤診。為進一步掌握SLE合并結核病的臨床情況,本文對我院近年收治的27例SLE合并結核病患者的臨床資料開展回顧性研究,報告如下。
1.資料與方法
1.1 一般資料:收集2014年2月~2016年2月我院診治的27例SLE合并結核病患者的臨床資料,均通過血生化、胸X線、實驗室等檢查確。其中,男患者6例,女患者21例;19~58歲,平均(36.5±2.6)歲;病程5個月~7年,平均(3.1±0.6)年。
SLE依照美國風濕病學會(ACR)制定的標準診斷[2]:(1)顴頰處出現紅斑;(2)口腔潰瘍;(3)溶血性貧血,或者白細胞計算降低,或淋巴細胞計數降低;(4)盤狀狼瘡;(5)非侵蝕性關節炎;(6)胸膜炎或者心包炎;(7)抗ds-DNA抗體,或者抗Sm抗體,或者LE細胞呈假陽性。(8)蛋白尿。滿足4條或者以上即可確診。
結核病診斷標準[2]:存在感染表現,并有以下表現1條及以上的可確診:(1)痰液、胸水、腦脊液、關節液等結核分枝桿菌培養陽性;(2)病灶病理活檢表現為干酪樣壞死或者為結核性肉芽腫;(3)典型影像學表現,且抗結核有效。
1.2 方法
1.2.1 診斷:通過痰液培養明確抗酸桿菌,并且進行菌型鑒定排除非結核分枝桿菌,或者(與)胸X線符合肺結核表現的確診肺Y核。合并肺外結核的均于分泌物內檢測出抗酸桿菌或行病理組織檢查等證實。
1.2.2 治療:根據患者病情制定抗結核方案,即HR(L)EZ,同時給予激素治療,具體方案:異煙肼(H,四川天德制藥有限公司,國藥準字H51020144) 0.3~0.5g/次,1次/d,口服;利福平(R,成都錦華藥業有限責任公司,國藥準字H51020787) 0.4~0.6g/次,1次/d,口服;利福噴汀(L,四川省藥業股份有限公司,國藥準字H10940211) 0.4~0.6g/次,2次/周,口服;
乙胺丁醇(E,安徽先求藥業有限公司,國藥準字H34023529) 0.75g/次,1次/d,口服;吡嗪酰胺(Z,安徽東盛制藥有限公司,國藥準字H34022731)0.5g/次,3次/d。此外,進行積極對癥、營養支持等治療。
2.結果
2.1 臨床表現
本組27例患者中,不同程度發熱25例(92.6%),其中體溫>39.0℃的17例(62.9%),2例無發熱癥狀;咳嗽18例(66.7%),咳痰8例(29.6%)。均不行存在胸痛、胸悶等情況。
2.2 診療情況
痰液、胸水、腦脊液等實驗室培養抗酸桿菌呈陽性18例(66.7%),呈陽性的9例(33.3%)開展菌型鑒定檢查證實為結核分枝桿菌。
本組27例患者經檢查診斷:合并繼發性肺結核3例(11.1%);血行播散型肺結核12例(44.4%);血行播散型肺結核+結核性腦膜炎3例(11.1%);血行播散型肺結核+骨結核3例(11.1%);血行播散型肺結核+脾結核1例(3.7);繼發性肺結核+淋巴結核2例(7.4%);骨結核2例(7.4%);繼發性肺結核+脾結核1例(3.7%)。
通過治療后2~4周后,患者的發熱癥狀消失,其他癥狀顯著改善,對合并腦膜炎者在病情穩定后,適當減少激素用到維持量進行鞏固性治療。在抗結核治療10~12個月后,26例治愈,1例繼發肺結核+結核性腦膜炎并發呼吸衰竭死亡。
3.討論
結核病是一種基于結核分枝桿菌感染而起的慢性病癥,能夠累及全身多個臟器系統。SLE則是累及多個臟器的自身性免疫性病癥,在治療中需較長時間使用激素或者免疫抑制劑,這會進一步減弱機體免疫和防御力。而此狀態下,靜止性結核病灶則可能活動起來,活動性病灶則更易擴散。所以,SLE的結核病合并率較高。
從本研究結果看,發熱是SLE合并結核病的主要表現,但不具典型;以血行播散型肺結核居多,占到70.4%,且抗酸桿菌陽性率高,占到66.7%,這和相關文獻報道基本一致[4]。原因可能是和結核菌感染早期表現不典型,在SLE治療中應用激素、免疫抑制劑等會對結核病的癥狀、體征產生干擾或者抑制,以致于早期難以發現。對于SLE合并結核病的臨床治療原則就是在抗結核基礎上給予激素治療。如免疫抑制未能有效消除則繼續用藥,并要積極重建機體免疫機制,最大限度的減少激素量,控制在維持水平上。基于結核病臨床治療原則,即早期診斷、規律用藥、全程監測、聯合治療。本研究中,應用異煙肼、利福平、利福噴汀、乙胺丁醇等聯合使用,取得良好效果,26例患者在治療10~12個月后治愈,1例治療效果不理想,病情加重死亡。要指出的是,治療中應依照結核桿菌培養情況、臨床效果等情況及時調整。
參考文獻:
[1]郭茹,黃學銳,杜亞東,蔡寶云.結核病合并系統性紅斑狼瘡30例臨床分析[J].中國臨床醫生,2013,03:31-33.
[2]張小瑞,高朋,張勝富.系統性紅斑狼瘡合并結核感染40例臨床分析[J].風濕病與關節炎,2013,08:31-32+41.
如今醫學研究已表明,妊娠不至于加速肺結核病情的發展,對胎兒的發育和分娩過程也多無不良影響,也就是說,肺結核患者的妊娠不會波及胎兒,并不妨礙對疾病的治療。只有極個別的患者因正處于結核病的血行播散期,也有是因為肺功能嚴重受到損害,才不得不終止妊娠。因此,只要在懷孕期內認真進行抗結核治療,對胎兒就不會構成威脅。
具體來講,抗結核治療過程中的用藥,是大有講究的,藥如果用得不對或用的方法不正確,不但療效差,還會產生不良后果,甚至危及母子安全,故而首先要弄明白哪些藥是可以用的,哪些藥是不能用的,還應搞清楚怎么用?下面就談談這三個方面的問題:
一、孕期能用的抗結核藥
異煙肼 又名雷米封,是最常用的抗結核藥,殺菌力強,對結核分枝桿菌有高度選擇性,可滲入組織細胞內,進入干酪組織及肺空洞病灶中,故效果好。雖然藥物成分能經胎盤進入胎兒體內,但無致畸作用。治療量不良反應少而輕,但長期用藥會影響肝功能,因此,合并肝炎的患者禁用。為避免發生末梢神經炎的副作用,每日可服維生素B6片40毫克做預防用藥。
利福平 又名甲哌利福霉素,為強效抗生素,口服吸收良好,對結核菌有強大殺滅作用。治療量副作用少見,對部分患者可致肝損害,用藥期間應定期檢查肝功能。動物試驗尚有致畸效應,故不主張在妊娠早期3個月內應用,但大量醫學資料證明,即使在孕早期應用此藥,畸胎率亦未見增高。
乙胺丁醇 低劑量時抑菌,高劑量時(25毫克/千克)能殺菌,與其他抗結核藥無交叉耐藥性,不良反應是長期使用可能引起球后視神經炎,雖有致畸的動物試驗報道,但臨床應用中未發現能增加致畸率,可用于孕婦,但最好限制用量,不要超過正常的常規劑量,用藥的療程時間不宜過長。
二、孕期不宜用的抗結核藥
鏈霉素 本品是老牌抗結核藥,有良好的療效,但由于它對胎兒第8對腦神經與前庭功能造成永久性損害,故孕期禁用。同樣,氨基甙類的卡那霉素,孕期也不能應用。
對氨基水楊酸鈉 又稱PAS,是作用較弱的抗結核藥,由于服用劑量大,胃腸道不良反應特別嚴重,孕婦難以耐受,故不宜服用。
吡嗪酰胺 抗結核作用比異煙肼弱,主要是抑菌作用,單用易產生耐藥性,因有嚴重的毒性反應如肝損害、肝壞死、發生黃疽等,故不主張孕期服用。
還有一些抗結核作用的藥品如丙硫異煙胺、環絲氨酸、卷曲霉素等,孕婦皆不宜用。
HIV/AIDS合并結核病特點
活動性肺結核可以出現在HIV感染的任何階段。結核病多先發病,50%~60%患者先發現結核病,后發現有HIV感染。HIV陽性結核病患者的臨床表現和HIV導致的免疫抑制程度有關,免疫功能相對健全患者(CD4+T細胞>200/mm3),肺結核多見,表現為上肺葉浸潤和空洞,痰涂片檢查結核分枝桿菌陽性。艾滋病晚期患者,免疫功能損害嚴重,肺結核病變常出現在肺下葉,出現與細菌性肺炎類似的實變征象,無空洞,痰涂片多為陰性,肺外結核比較常見,PPD試驗常為陰性。嚴重免疫抑制患者出現粟粒樣結核。
診斷對于CD4+T細胞較高,免疫功能較好,患者臨床表現和普通肺結核診斷無明顯差異。嚴重免疫抑制患者由于痰涂片常為陰性,PPD陽性率低,X線檢查病變不典型等為診斷帶來困難。可以結合癥狀、體征、病變淋巴結活檢、痰和支氣管灌洗液找抗酸桿菌,CT和MRI尋找肺外結核病變,PCR檢測抗酸桿菌等資料,以及排除其他非結核感染等綜合措施進行診斷。
治療總原則是優先考慮抗結核治療,待患者耐受抗結核治療后再考慮艾滋病的抗病毒治療。
抗結核治療時機 未接受抗HIV病毒治療患者確診結核后在患者能耐受藥物的情況下盡早開始抗結核治療。對于已經接受抗病毒治療的患者出現結核活動時應立即開始抗結核治療,在沒有嚴重藥物不良反應或其他需要停藥的情況下應繼續抗病毒治療。抗結核治療方案
初治涂陽/涂陰肺結核 2HRZE/4HR。強化期:異煙肼(H)300mg、利福平(R)450mg(體重≥50kg者予600mg)、吡嗪酰胺(Z)1500mg及乙胺丁醇(E)750mg(體重≥50kg,1000mg)每日1次,共2個月。鞏固期:異煙肼300mg、利福平450mg(體重≥50kg都予600mg)每日1次,共4個月。涂陽肺結核如患者治療到2個月末痰菌檢查仍為陽性,則應延長1個月的強化期治療,鞏固期化療方案不變,第3個月末增加1次痰涂片檢查,如果第3個月末痰涂片仍然呈陽性,從第4個月開始繼續鞏固期方案治療。如第5個月末痰菌陰性則方案為3HRZE/4HR。在治療到第5個月末時痰涂片仍呈陽性者,為初治失敗。如果痰菌檢查第2個月為陰性,第5個月變為陽性也為初治失敗。所有初治失敗患者均應進行重新登記,分類為“初治失敗”,用復治涂陽化療方案治療。涂陰肺結核如患者在第2個月末痰菌檢查時涂片陽性,則應按復治涂陽患者化療方案進行治療。
復治涂陽肺結核2HRZES/6HRE。強化期:H 300mg、R450mg(體重≥50kg者予600 mg)、Z 1500 mg及E750mg(體重≥50kg,1000mg)、鏈霉素(S)750mg肌注,每日1次,共2個月。鞏固期:H300mg、R450mg(體重≥50kg,600mg)、E750mg(體重≥50kg,1000mg),每日1次,共6個月。
因鏈霉素過敏而不用鏈霉素的患者,延長1個月的強化期(3HRZE/6HRE);如復治涂陽患者治療到第2個月末痰菌仍陽性,使用鏈霉素方案治療的患者則應延長1個月的復治強化期方案治療,繼續期治療方案不變(3HRZES/6HRE),未使用鏈霉素方案的患者則應再延長1個月的強化期,繼續期治療方案不變,(4HRZE/6HRE),均應在第3個月末增加1次查痰。第5個月末痰菌陽性為復治失敗。
結核性腦膜炎 初治者:給予強化期3個月HREZS,鞏固期9個月HREZ化療,異煙肼可增加到0.5~0.6g,1次/日,潑尼松30~40mg,1次/日(病情穩定后可減量,總療程以3個月為宜)。抗結核治療總療程12~18個月。
其他肺外結核病 新確診的肺外結核病的療程長為12個月,可采用:2HRZE(S)/IOHRE或3HRZE(S)/9HRE。
治療失敗的復治涂陽肺結核患者及反復治療的涂陰患者,及肺外結核患者根據其既往用藥史或藥物敏感試驗制定個體化的治療方案。